Régulation par les endocanabinoïdes du positionnement des lymphocytes B de la zone marginale de la rate – EndoPos

Postées en sentinelles à l’interface circulation-tissue lymphoïde, les cellules B de la zone marginale de la rate (cellules MZB ou MZBs) répondent rapidement aux pathogènes circulants tels que bactéries encapsulées par des stratégies défensives estompant la distinction immunité innée/adaptative. La localisation unique des MZBs à l’interface entre pulpes blanche et rouge requiert le signal du récepteur périphérique des cannabinoïdes (CB2, principal ligand 2-arachidonoylglycérol ou 2-AG). Nous avons découvert récemment dans la rate une nouvelle voie de synthèse du 2-AG par l’enzyme GDPD2. La conversion par GDPD2 du médiateur lipidique lysophosphatidylinositol (LPI) en 2-AG induit une bascule entre deux récepteurs, GPR55 et CB2. Dans les données préliminaires du programme EndoPos, GDPD2 est exprimée dans un nouveau type de fibroblastes (FPRs pour fibroblastes de pulpe rouge), récemment décrits par le groupe de Marc Bajénoff. Comme l’invalidation de CB2, celle de Gdpd2 déloge environ 50 % des MZBs, mais des traits phénotypiques supplémentaires apparaissent, probablement dus à l’accumulation de LPI. Un premier objectif d’EndoPos est d’explorer les rôles respectifs des couples 2-AG/CB2 et LPI/GPR55 dans le guidage et la différenciation des MZBs. Cela impliquera des essais de chimiotactisme in vitro explorant le comportement de MZBs en présence de concentrations variables de LPI et 2-AG. Un deuxième objectif est de déchiffrer le rôle de GDPD2 des FPRs dans l’homéostasie des MZBs en tirant parti d’une nouvelle lignée de souris où Gdpd2 fera l’objet d’une délétion conditionnelle. Un troisième sera d’identifier par analyse transcriptomique (séquençage de l’ARN de cellules isolées) différents sous-ensembles de MZBs liés aux différences entre les souris de type sauvage et les souris présentant une délétion conditionnelle de Gdpd2.