L'Agence nationale de la recherche Des projets pour la science

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  • CONNECTBRAIN Connecter le cerveau gauche et le cerveau droit: mécanismes de câblage et diversité fonctionnelle des projections inter-hémisphériques.

    Développement et fonction des connexions nerveuses reliant les deux hémisphères cérébraux.
    Ce projet étudie le développement des projections nerveuses qui relient les deux hémisphères du cerveau (appelées commissures cérébrales) et l’impact de leur malformation sur le comportement. Nous abordons cette question en nous concentrant sur la plus large commissure du cerveau: le corps calleux (CC).

    Comprendre et améliorer la prise en charge des agénésies du Corps Calleux.
    Les agénésies commissurales (affections neurologiques dans lesquelles une ou plusieurs commissures du cerveau ne se développent pas in utero) font partie des malformations cérébrales les plus fréquentes chez l'homme. Les plus courantes concernent le Corps Calleux, avec une prévalence estimée de 1 pour 4000 naissances vivantes. L’agénésie du Corps Calleux (AgCC) se traduit par un large spectre clinique allant d’un développement apparemment normal, à des troubles d’apprentissage et des troubles intellectuels sévères. Les facteurs responsables de cette variabilité sont inconnus. En outre, une plus forte prévalence d'anomalies commissurales est observée dans la population psychiatrique comparée à la population générale. Par conséquent, un lien de causalité entre une dysconnexion interhémisphérique et certaines manifestations cliniques associées à des troubles neuropsychiatriques a été suggéré. Ainsi, la compréhension des mécanismes fondamentaux du développement commissural aidera à déterminer les causes génétiques des agénésies commissurales et à identifier des indicateurs pronostiques précoces lorsque ces malformations sont détectées à un stade prénatal. Il est également important que les déficits fonctionnels associés aux malformations commissurales soient étudiés en détail dans le but de concevoir des traitements et des soins de réadaptations bénéfiques aux patients.



  • PROTOTYPE NOX Caractérisation moléculaire de l’assemblage et du fonctionnement enzymatique d’un complexe membranaire: la NADPH-oxydase

    La NADPH oxydase, l’enzyme créatrice de radicaux
    La NADPH oxydase fait partie des nombreuses protéines membranaires dont la structure tridimensionnelle n’a pas encore pu être déterminée malgré de nombreux efforts dans le développement des techniques de production et de purification. Cependant la connaissance de sa structure et son fonctionnement reste un enjeu majeur lié à son importance pharmacologique. C’est pourquoi depuis quelques années nos efforts visent l’élaboration d’un système de production efficace de cet enzyme.

    Une toxicité à réguler : des études fondamentales pour contrôler son activité
    Les espèces réactives de l’oxygène (ROS) présentent à la fois des propriétés bénéfiques et délétères (cytotoxique, mutagène ou stress oxydatif). Leurs productions dans l’organisme, par conséquent, doivent être sévèrement contrôlées. Les enzymes de la famille des NADPH oxydase (NOX) sont les générateurs principaux de ROS dans les cellules. Ces enzymes se retrouvent impliquées dans un nombre croissant de maladies liées soient à leurs inactivations (déficience immunitaire) soit à une augmentation anormale de leurs activités (inflammations chroniques, maladie d'Alzheimer ou de Parkinson). Leur rôle dans le déclenchement apoptotique conduit aussi à considérer les NOX comme des cibles prometteuses pour les thérapies anticancéreuses. Pour faire face à ces situations pathologiques, il est possible d’utiliser des antioxydants, cependant, sans jamais atteindre un niveau d'efficacité suffisant. Des études à un niveau moléculaire s’imposent pour comprendre les mécanismes et les déterminants qui contrôlent le fonctionnement des NOX, l’objectif étant d‘apporter des éléments nouveaux sur les moyens de contrôler son activité.



  • Integractome Organisation dynamique et mécanique des interactions des intégrines et de leurs régulateurs dans les sites d’adhésion à l’échelle nanométrique.

    Organisation dynamique et mécanique des interactions des intégrines et de leurs régulateurs dans les sites d’adhésion à l’échelle nanométrique
    L’adhésion cellulaire et la transmission de force sur la matrice extracellulaire (MEC) contrôlent la motilité, la prolifération et la différentiation cellulaire. Au sein des sites d’adhésion (SA), les intégrines contrôlent l’adhésion, la connexion à l’actine et la génération de forces. Les SA sont constitués d’un réseau complexe d’interactions protéiques. L’étape suivante est de comprendre l'orchestration spatio-temporelle de ces interactions et leurs réponses mécaniques.

    Décrypter au niveau moléculaire, la dynamique et les régulations mécaniques des interactions entre intégrines et régulateurs au sein des sites d'adhésion
    L’adhésion cellulaire et la transmission de force sur la MEC contrôlent des processus cellulaires essentiels: la motilité, la prolifération et la différentiation cellulaire. Leurs dérégulations sont à l’origine de pathologies, notamment le cancer. Les SA sont les zones de convergence des signaux biochimiques et biomécaniques émanant des espaces extra et intracellulaire. Ils sont initiés au sein d’extensions membranaires actine-dépendantes, le lamellipode. Leur maturation implique une connexion aux fibres de stress, tandis que leur désassemblage conduit au détachement local de la cellule. Au sein des SA, les intégrines ont un rôle prépondérant dans l’adhésion,la connexion à l’actine et la génération de forces. Les SA constituent un réseau de plus de150 composants et 380 interactions, appelé ‘adhésome’. Bien que l'identification de cette pléthore d’interactions eût été cruciale, l’étape suivante est de comprendre l'orchestration spatio-temporelle de ces interactions et son influence sur l'architecture et la dynamique des SA. Des acteurs prépondérants sont les régulateurs des intégrines, car ils contrôlent à la fois l’adhésion à la MEC et la connexion à l’actine. De plus, les interactions au sein des SA sont régulées par des signaux mécaniques, ce qui est la base de la mécano-transduction.

    L'objectif de notre projet est de décrypter au niveau moléculaire, la dynamique et les régulations mécaniques des interactions entre intégrines et régulateurs au sein des SA. Initier la construction d’un interactome dynamique des intégrines à l’échelle nanométrique est la première l’étape vers une compréhension de l’architecture et de la dynamique des SA.



  • ELIPTIC Electrochimie et Translocation de Peptides Cationiques

    Etude des processus impliqués au cours du passage transmembranaire de molécules à propriétés thérapeutiques
    Le passage de molécules à propriétés thérapeutiques au travers des membranes biologiques est une problématique majeure qui commande le succès de nombreuses stratégies pharmaceutiques innovantes comme, par exemple, les thérapies épigénétiques qui ouvrent de nouveaux espoirs pour le traitement des cancers.

    Développement d’outils analytiques originaux pour l’étude du passage transmembranaire de peptides cationiques.
    Les peptides pénétrants (CPPs), capables de traverser les membranes, sont devenus un des vecteurs les plus efficaces pour accéder au milieu intracellulaire et transporter ainsi des molécules biologiquement actives (médicaments, protéines, nanoparticules,…). Dans ce contexte, apporter des informations sur les mécanismes d’internalisation et sur les cinétiques de passage des CPPs au travers des membranes est un enjeu crucial pour le développement de nouvelles stratégies pharmaceutiques. Notre objectif est de développer de nouveaux outils analytiques basés sur des techniques électrochimiques et/ou de fluorescence de façon à analyser les conséquences des interactions peptides/lipides sur leurs organisations supramoléculaires. Ce projet vise avant tout au développement de nouvelles avancées dans le domaine des techniques analytiques via le couplage de l’électrochimie moléculaire avec la technique du « patch-clamp », la spectroscopie d’impédance, et avec des techniques de fluorescence comme la microscopie confocale. Au-delà de l’étude des peptides pénétrants, ce travail permettra d’étudier à l’avenir les mécanismes impliqués lors du passage transmembranaire de n’importe quel type de médicament/biomolécules.



  • FASTcorrelation De nouvelles théories précises et efficaces pour la description de la corrélation électronique

    De nouvelles théories précises et efficaces pour la description de la corrélation électronique
    Depuis la découverte de la mécanique quantique (MQ), les chercheurs ont été captivés par le défi de résoudre l'équation de Schrödinger (ES). Plus récemment, l'amélioration des ordinateurs a joué un rôle fondamental dans l'application de la MQ pour comprendre et prédire les propriétés des matériaux. Cependant les informations contenues dans l'ES ne peuvent pas être facilement extraites et le développement de nouvelles méthodes numériques est essentiel pour traiter des systèmes plus complexes.

    Développement et application de nouvelles méthodes générales pour le calcul ab initio
    La mécanique quantique peut décrire de manière exhaustive la matière qui nous entoure et dont nous sommes composés. Cependant, les applications aux matériaux réalistes nécessitent des schémas numériques approximatifs qui impliquent un compromis entre précision et efficacité numérique. Ces deux propriétés sont essentielles pour faire face à la complexité des problèmes posés par les applications expérimentales et technologiques. Les approches numériques peuvent aider à interpréter les résultats expérimentaux et même à prévoir de nouveaux matériaux. Cependant, les approximations utilisées et la précision limitée des modèles peuvent souvent conduire à des idées fausses. En introduisant de nouvelles méthodologies précises et efficaces, le projet FASTcorelation va surmonter certaines de ces difficultés. Plus précisément le projet vise à développer de nouvelles méthodologies capables de:
    -Décrire l'état fondamental et les états excités dans le même cadre. En utilisant les fonctions de réponse, il est possible de calculer les propriétés de l'état fondamental avec l' «adiabatic connection fluctuation and dissipation theorem« (ACFDT) ou de calculer les propriétés des état excités dans le formalisme des fonctions de Green (par exemple en utilisant l'approximation GW).
    -Traiter dans le même schéma molécules, solides et nanostructures. Cela peut être réalisé en utilisant une base d'onde planes, qui inclut naturellement les conditions aux limites périodiques et peut traiter les molécules avec une supercellule.
    -Traiter des modèles réalistes de centaines d'atomes avec une précision contrôlée. Cette partie utilise des algorithmes efficaces basés sur la décomposition en valeurs propres de la matrice diélectrique.

    Le projet ne se limite pas à des développements purement théoriques ou numériques mais vise également à considérer des applications à des matériaux réalistes, comme par exemple les cristaux moléculaires, les matériaux utilisés en catalyse et les cellules solaires.



  • FT-ICR 2D Spectrométrie de Masse à transformée de Fourier (FT-ICR): acquisition et traitements de données bi et multidimensionnelle pour l'obtention rapide et parallèle de l'ensemble des spectres MS/MS d'un spectre MS

    Spectrométrie de Masse à transformée de Fourier (FT-ICR): acquisition et traitements de données bi- et multidimensionnelle pour l'obtention parallèle de l'ensemble des spectres MS/MS d'un spectre MS
    La FT-ICR/MS 2D n'est pas encore devenue une méthode viable d’analyse chimique, mais est très prometteuse et est améliorable en explorant les méthodes développées pour la spectroscopie RMN 2D. En effet les progrès technologiques en informatique permettent d'appliquer les méthodes développées pour des données de taille relativement faibles de RMN 2D à la spectrométrie de masse afin d'obtenir spectres de masse 2D qui peuvent fournir des informations structurelles sur des échantillons complexes.

    Ce projet vise de nouvelles méthodes bidimensionnelles pour la spectrométrie de masse à résonance cyclotronique ionique afin d'améliorer l'analyse structurale d’échantillons complexes.
    La spectrométrie de masse à résonance cyclotronique ionique (FT-ICR MS) fournit une haute résolution et une grande précision de masse, ce qui permet l'identification de la formule chimique brute des ions dans des échantillons complexes. En utilisant l'isolement et la fragmentation d'ions (MS / MS), nous pouvons obtenir plus d'informations structurelles, mais les techniques MS/MS sont consommatrices de temps et d’échantillon parce que chaque ion doit être isolé avant la fragmentation. En 1987, Pfändler et al. ont proposé une expérience de FT-ICR MS à deux dimensions afin de fragmenter les ions sans les isoler et de visualiser les fragmentations d'échantillons complexes dans un spectre de masse bidimensionnel unique, comme la RMN 2D. En raison des limitations de l'électronique et des ordinateurs, peu d'études ont été réalisées avec cette technique. Grâce à l'amélioration des ordinateurs modernes et l'utilisation de l'électronique numérique sur les spectromètres FT-ICR récents, il est désormais possible d'acquérir des spectres de masse 2D sur une large plage de masse. L’expérience originale a utilisé la dissociation CID (dissociation induite par collision) dans la cellule ce qui a causé une perte de résolution. Les modes de fragmentation sans gaz comme l’IRMPD et l’ECD permettent de mesurer à haute résolution des spectres de masse 2D. Par conséquent, il ya un regain d'intérêt pour amener les techniques 2D FT-ICR MS à devenir une méthode efficace d'analyse. Les améliorations apportées dans les RMN 2D peuvent également être transposées à la 2D FT-ICR MS.



  • FREE BIRD Effets des rayonnements ionisants chez les oiseaux dans la zone contaminée de Fukushima : liens entre dose, mécanismes moléculaires impliqués et conséquences délétères sur la reproduction

    Impact de l’accident nucléaire de Fukushima Dai-ichi sur les populations d’oiseaux
    Il existe peu de données sur les effets des radiations ionisantes sur la faune sauvage exposée en conditions réelles. Le projet FREEBIRD propose d’identifier les facteurs physiologiques clés gouvernant la radiosensibilité des organismes non-humains, permettant de disposer de signaux d’alerte utilisables pour une stratégie de conservation des espèces.

    Raffinement des critères et méthodes de protection radiologique des écosystèmes
    La catastrophe nucléaire de Fukushima qui a eu lieu en 2011 a provoqué le rejet massif de produits de fission volatiles (134CS, 137Cs, 131I, 129mTe, 129Te, 132Te, 136Cs, 132I, 89Sr, 90Sr…). Les débits de doses induits par les dépôts de radioéléments dans la zone des 100 kilomètres autour de la centrale accidentée sont supérieurs au seuil maximal défini (10 µGy/h) pour une bonne conservation des écosystèmes.
    Dans ce contexte, l’objectif du projet FREEBIRD est d’évaluer les effets des radiations ionisantes sur les vertébrés, organismes les plus radiosensibles, et en particulier sur les populations d’oiseaux.
    Les réponses biologiques seront étudiées chez les oiseaux prélévés dans des zones de contamination croissante, de manière à établir des relations dose radiologique-réponse biologique robustes.

    A l’issue de ce projet, de nouveaux jeux de données seront disponibles sur les effets des rayonnements ionisants sur la faune sauvage, exposée in situ en conditions réelles. Ces données représenteront une contribution majeure : elles pourront dans un premier temps être comparées aux critères de protection écologique actuels pour évaluer les risques encourus par les populations d’oiseaux exposés. Elles constitueront également une base scientifique solide permettant d’alimenter le débat toujours controversé sur les conséquences écologiques de l’accident de Tchernobyl, 25 ans après la catastrophe.



  • TSH testing Validation d’un nouveau test TSH pour le dépistage précoce de l’hypothyroïdie et détermination de la valeur seuil pour un traitement thérapeutique

    Validation d’un nouveau test TSH pour le dépistage précoce de l’hypothyroïdie et détermination de la valeur seuil pour un traitement thérapeutique
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    Le projet TSH testing est destiné à produire et valider de nouveaux tests plus performants qui définissent pour la première fois un niveau seuil adéquat pour traiter les patients sans délai et avec certitude. Ce progrès méthodologie donnera un meilleur confort quotidien aux patients et réduira fortement les coûts de Santé.
    L’Industrie du Diagnostic travaille activement à résoudre la discordance des tests existants pour satisfaire à de nouvelles Directives Européennes En réalité, les Fabricants n’ont pas d’autre alternative de calibration à la 2nde Préparation de Référence Internationale utilisée jusqu’à présent ; cette préparation n’est pas pure et ne permet pas une calibration massique. De plus son hétérogéneïté est fort différente de la celle de la TSH circulante. Il convient donc à présent de produire par voie recombinante une TSH de meilleure qualité et de mettre en œuvre des tests plus fiables qui permettent un dépistage précoce de l’hypothyroïdie. Dans la mesure où les mesures rendues seraient plus proches des taux réels circulants, on peut raisonnablement espérer des données plus pertinentes qui permettent de définir un seuil de traitement thérapeutique utile.



  • GiBBS Comportement en ségrégation des Joints de Grains

    GiBBS
    Comportement en Ségrégation des Joints de Grains

    Comprendre l'influence de la nature du joint et de son environnement à l'échelle atomique
    La majorité des matériaux solides se présente sous la forme de polycristaux, à savoir une population de monocristaux coordonnés par un réseau 3D d'interfaces appelées joints de grains (jdg). Ces défauts étendus présentent une structure et une composition différentes de celles des grains adjacents, ce qui influence non seulement les propriétés mécaniques, thermiques et de transport de ces matériaux, mais aussi leur intégrité et leur durée de vie.
    Alors que la modélisation des alliages métalliques est assez avancée, le cas de la ségrégation non-métal/métal tel que le soufre dans le nickel doit encore être éclairci. Des calculs ab initio récents ont souligné l'importance des effets chimiques (transfert de charge) sur les mécanismes de fragilisation. Mais un réel fossé existe entre ces études à 0K qui présupposent la structure et la répartition chimique, et les données expérimentales disponibles sur les interfaces, limitées par la technicité des outils nécessaires pour accéder à une information à l'échelle de la monocouche, dans les conditions expérimentales.
    GiBBS vise à combler ce fossé, en coordonnant expérimentateurs et modélisateurs issus de la thermodynamique et de la métallurgie (IMN, CINaM, ARMINES-SMS) qui étudieront cette ségrégation en intégrant les récents concepts de complexions et d'anisotropie d'énergie interfaciale qui permettent d'expliquer les transitions structurales de coeur ou encore la fragilisation. Coupler des calculs à l'échelle atomique et des expériences sur des surfaces, des joints de grains de bicristaux et de polycristaux texturés de nickel-soufre permettra à GiBBS d'apporter une contribution originale et essentielle à la compréhension du comportement des interfaces de matériaux polycristallins en tenant compte de leur diversité.



  • interferenceTM Complexes de protéines membranaires dans la signalisation : rôle d'interactions entre domaines transmembranaires

    Interférer avec les interactions entre domaines transmembranaires pour de nouveaux médicaments ?
    Ce projet vise à démontrer l’existence d’interactions entre les domaines transmembranaires de récepteurs importants en pathologie, et à interférer avec elles pour inhiber ces récepteurs. Les domaines transmembranaires permettent l’exposition des récepteurs à la surface cellulaire, et jouent un rôle dans leur activation.

    Mettre en évidence de nouvelles interactions entre domaines transmembranaires pour développer de nouveaux antagonistes.
    De plus en plus de données démontrent l'importance d'interactions entre récepteurs sur la surface cellulaire pour leur activation, qui est souvent dérégulée dans les cancers. Les domaines transmembraires qui permettent l'expression à la surface de ces récepteurs peuvent participer à ces interactions. Dans ce projet nous avons voulu étudier de façon coordonnée certaines de ces interactions, depuis une approche in silico en modélisation informatique et leur criblage dans un système génétique bactérien, jusqu'à la démonstration que des molécules synthétiques (peptides) sont inhibitrices de l'activation de certains récepteurs, dans des modèles cellulaires et animaux. Les récepteurs d'intérêt appartiennent à la famille des récepteurs de facteurs de croissance et des récepteurs de sémaphorine.
    L'idée directrice du projet est de chercher à concevoir et valider des molécules capables d'interférer spécifiquement avec les domaines transmembranaires de récepteurs impliqués dans différents cancers, et ainsi de définir ce qui pourrait devenir une toute nouvelle classe de médicaments.



  • Pers-Ind « Perso-Indica » : la persanisation des savoirs indiens (XIIIe-XIXe siècles)

    « Perso-Indica » : la persanisation des savoirs indiens (XIIIe-XIXe siècles)
    Les textes persans sur la culture indienne

    Perso-Indica est un projet éditorial et de recherche qui se propose de constituer un répertoire analytique des sources en persan sur les savoirs hindous, comprenant les traités et les traductions réalisés en Inde entre les XIIIème et XIXème siècles.

    Objectif
    Ce projet vise à examiner l’histoire des textes persans sur la culture indienne et à offrir une nouvelle vision épistémique de l’histoire des contacts entre la culture musulmane et les traditions savantes non musulmanes. Cette recherche part de l’hypothèse que la production des textes persans sur la culture indienne ne peut être réduite à une série d’efforts mineurs et déconnectés, mais constitua un processus de dimension comparable à celle d’autres grands mouvements de transfert du savoir réalisés entre différentes civilisations. Parallèlement, le projet vise à examiner deux hypothèses supplémentaires : ce courant d’études ne fut pas uniquement une opération de traduction, mais également un processus de transformation, d’appropriation et de persanisation du savoir ; l’appropriation fut une dynamique symétrique, qui permit aux savants indiens de s’emparer des formes d’expression de la culture persane. Pour examiner ces hypothèses, le projet propose une nouvelle approche pour l’étude des sources persanes avec la création de Perso-Indica, une publication académique en ligne, basée sur un répertoire électronique des sources persanes sur les savoirs indiens composées entre les XIIIe et XIXe siècles. Cette approche permettra d’améliorer la méthode d’analyse quantitative des corpus de textes persans, à travers la création d’un système d’élaboration de métadonnées textuelles et prosopographiques, produisant des index dynamiques des principaux entités, contextes et formes d’expression. Cette encyclopédie de la littérature persane sur les savoirs indiens a pour ambition de devenir le premier ouvrage de référence dans ce domaine. Perso-Indica ne se limitera pas à un approche descriptive, mais présentera des analyses critiques des contenus des sources en prêtant une attention particulière aux méthodes de traduction, aux formes de persanisation du savoir, à la transmission des textes et à la question du lexique.



  • COWORKWORLDS Durabilités et spatialités des pratiques de mobilité des coworkers

    COWORKWORLDS
    Le projet COWORKWORLDS vise à questionner les effets présumés vertueux, mais non démontrés, du coworking en matière de mobilité. L’hypothèse est que la durabilité des pratiques de mobilité des coworkers varie en fonction de leurs configurations sociales et spatiales. L’enjeu du projet est d’identifier la diversité de ces configurations et leur caractère plus ou moins favorable à la durabilité urbaine dans différents territoires (métropoles, villes intermédiaires, périurbain, rural).

    Durabilités et spatialités des pratiques de mobilité des coworkers
    Le projet COWORKWORLDS vise à comprendre comment de nouveaux modes d’organisation du travail, favorisés par le développement des technologies numériques, peuvent contribuer ou non au développement d’une mobilité plus durable au sein des systèmes urbains. Il s’intéresse à un objet de recherche encore peu étudié : les espaces de coworking. Ceux-ci correspondent à de nouveaux lieux de travail, intermédiaires entre le domicile et le lieu de travail traditionnel, basés sur le partage d’un espace de travail et d’un réseau de travailleurs encourageant la collaboration.

    Apparus en 2005 à San Francisco, les espaces de coworking se sont multipliés en France, aussi bien dans les métropoles que dans les villes intermédiaires, les territoires périurbains ou ruraux. La création d’espaces de coworking s’accompagne d’un discours très volontariste des pouvoirs publics qui encouragent, voire soutiennent financièrement, leur développement. Ce soutien est notamment justifié par les effets présumés vertueux, mais non démontrés, du coworking en matière de mobilité. En offrant aux actifs la possibilité de travailler à proximité de leur domicile, les espaces de coworking sont supposés réduire les impacts négatifs des déplacements liés au travail (congestion, pollution, etc.).

    L’objectif du projet COWORWORLDS est de questionner l’évidence de la durabilité urbaine du coworking. Il vise à identifier la diversité des configurations sociales (professionnelles, familiales) et spatiales (résidentielles, territoriales) dans lesquelles sont engagés les coworkers et leur caractère plus ou moins favorable à la durabilité urbaine à travers :
    - la connaissance des pratiques de mobilité des coworkers,
    - la compréhension des choix qui président à l’adoption de ces pratiques
    - la mise en perspective des spatialités qu’elles dessinent.



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