L'Agence nationale de la recherche Des projets pour la science

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  • fluometadn Analyse du mécanisme de méthylation de l’ADN impliquant UHRF1 et DNMT1 par de nouveaux outils en fluorescence

    Caractérisation au niveau moléculaire d’un mécanisme de méthylation de l’ADN par de nouveaux outils de fluorescence
    Ce projet repose sur deux enjeux majeurs interconnectés. Le premier enjeu correspond à la compréhension d’un mécanisme central de méthylation des ADN. Le second concerne le développement d’outils de fluorescence extrêmement sensibles, capables de suivre au niveau moléculaire ce mécanisme de méthylation.

    Mécanisme de méthylation et développement de sondes fluorescentes
    La méthylation de l’ADN joue un rôle central dans l’épigénétique. Par son implication dans les mécanismes épigénétiques, la protéine DNTM1 constitue une cible pour combattre les cancers, qui sont souvent accompagnés d’une altération du patron de méthylation. La compréhension des mécanismes moléculaires de cette protéine constitue donc un enjeu majeur pour développer de nouvelles stratégies anti-cancer. Grâce à la capacité qu’ont les techniques fondées sur la fluorescence d’atteindre le seuil de détection d’une molécule unique et grâce à l’extrême sensibilité de certains fluorophores à leur environnement, la spectroscopie de fluorescence est une technique de choix pour caractériser ces mécanismes moléculaires et leurs dynamiques. Cependant, cette technique souffre d’un manque de sondes de fluorescence optimisées, capables de suivre de manière sensible, site-spécifique et multiparamétrique les changements conformationnels d’acides nucléiques durant leur interaction avec leurs partenaires protéiques. Dans ce contexte, nous proposons de développer de nouveaux outils basés sur des sondes fluorescentes sensibles à l’environnement pour étudier par des techniques de fluorescence de pointe la dynamique et le mécanisme de la méthylation de l’ADN par le couple de protéines UHRF1/DNTM1, qui joue un rôle clé dans la réplication de l’ADN en transférant le patron de méthylation du brin d’ADN parent au brin d’ADN néo-synthétisé. Par conséquent, la caractérisation des étapes moléculaires impliquées dans la transmission du patron de méthylation devrait i) révéler de nouveaux aspects mécanistiques pouvant être potentiellement ciblés dans des stratégies anti-cancers et ii) suggérer de nouveaux essais pour cribler des molécules anti-cancéreuses.



  • ECOTAB Effet des changements climatiques sur le benthos en Arctique

    ECOTAB : Effect of Climate change On The Arctic Benthos
    The overarching goal of this study is to investigate how climate-induced changes in biological and environmental conditions (food sources, temperature, pH, salinity) will impact Arctic benthos.

    Importance of climate-induced changes for the Arctic benthos
    With rising concerns about climate changes, over the last decades, important multidisciplinary programs have taken place in polar areas. Studies have, however focused on describing the present state of either the pelagic or the benthic components of the ecosystem separately. The link between the two compartments (i.e. pelagic-benthic coupling) is still poorly documented, although this information is crucial if we are to understand how ecosystems may be impacted by climate change. Moreover, seasonal variability of polar ocean remains poorly understood. Studying seasonal variations of both compartments (pelagic and benthic) at the same time, their interactions, require careful planning and specific biomarkers/parameters, which have missed in previous studies, but will be carried out in this one (Task 1).
    In addition, while most studies have focused on a description of the present state of ecosystems, few have included experimental approach in order to predict future scenarios, while this knowledge is crucial if we are to understand possible future changes and develop models. The present study will use a new experimental approach which will test various scenarios of food (i.e. high vs. low food quality, Task 2) and environmental parameters (pH, salinity, temperature, Task 3) to assess the impact of biological and environmental changes on the benthos.
    Finally these results will permit to develop and calibrate models (Task 4) of energy pathways, which will allow improving understanding of present state Arctic ecosystem function and prediction of possible feedback scenarios of the ecosystem to changes in a less ice-rich Arctic due to climate warming.



  • Nuclear siRNAs Rôle des siRNA nucléaires dans le contrôle de la dynamique chromatinienne

    Fonction et mécanisme d’action des petits ARN nucléaires
    Chez les plantes comme chez les animaux, les petits ARN non-codants sont au cœur d’un vaste réseau de régulation par répression, encore insoupçonné il y vingt ans. Nous les étudions en nous focalisant sur leurs fonctions dans le noyau de la cellule et sur leurs rôles dans la structuration des chromosomes et la transmission épigénétique d’information au travers des générations.

    Rôle des petits ARN nucléaires dans la mémoire cellulaire et l’hérédité épigénétique
    Chez les plantes comme chez les animaux, les petits ARN non-codants sont au cœur d’un vaste réseau de régulation par répression, encore insoupçonné il y vingt ans. Ainsi, ils sont impliqués dans le contrôle du développement et de la différenciation cellulaire, de la structure de la chromatine et des chromosomes, et dans la défense contre les éléments transposables et les pathogènes exogènes. Notre objectif est de comprendre les mécanismes d’action des petits ARN nucléaires pour mieux appréhender leurs rôles dans la mémoire cellulaire et la transmission d’information épigénétique. En utilisant la drosophile comme modèle, nous poursuivons cet objectif par des approches de génétique moléculaire couplées à du séquençage haut-débit. Dans ce contexte nous développons des procédure informatiques pour traiter et analyser les très quantités de données génomiques générées. Au delà des questions biologiques fondamentales, nos travaux apportent des éléments pour mieux comprendre les composantes épigénétiques des maladies et des défauts de développements. Le savoir-faire informatique acquis au cours du projet nous permet également d’améliorer le profilage des petits ARN dans tous les organismes, contribuant ainsi à la recherche de nouveaux bio-marqueurs et cibles thérapeutiques.



  • EVASION Intégrines alphav des cellules musculaires lisses vasculaires : liens mécanistiques entre rigidité artérielle et génération de thrombine intrapariétale

    EVASION
    Intégrines alpha v des cellules musculaires lisses vasculaires : liens mécanistiques entre rigidité artérielle et génération de thrombine intrapariétale

    Couplage thrombine tissulaire – rigidité artérielle
    La rigidité artérielle et l’hypercoagulabilité liée à l’athérosclérose augmentent le risque d’accident vasculaire cérébral. Les cellules musculaires lisses vasculaires (CMLv) jouent un rôle clé dans la pathologie athéromateuse. Ces cellules possèdent une grande capacité d’adaptation en reprogrammant leur profil d’expression génique en réponse à des stimuli aigus, principalement par des interactions ligands-récepteurs. Une augmentation de la rigidité artérielle et de la perméabilité endothéliale influencent la convection de substances solubles du sang vers la paroi, ce qui conduit à une activation des intégrines.
    L’activation de la mécanotransduction, l’activation plaquettaire induite par une désendothélialisation et l’augmentation d’expression du facteur tissulaire ont été proposés comme mécanismes mais ne peuvent pas expliquer toutes les interactions entre coagulation et paroi, en particulier dans la rigidité artérielle liée au vieillissement. L’intégrine alpha v beta 3 est fortement exprimée par les CMLv où elle lie la vitronectine et toutes les protéines de la matrice extracellulaire qui possèdent un motif Arg-Gly-Asp accessible. L’intégrine alpha v beta 3 est impliquée dans la réponse proliférative et la prévention de l’apoptose des CMLv induite par des forces mécaniques. L’intégrine alpha v beta 3 sert aussi de récepteur pour la prothrombine sur les CMLv et l’augmentation de génération de thrombine par les CMLv en réponse aux déformations mécaniques est abolie par des inhibiteurs d’alpha v beta 3.
    L’objectif principal du projet EVASION est d’acquérir une meilleure compréhension du rôle des intégrines alpha v des CMLv dans les liens mécanistiques entre rigidité artérielle et génération de thrombine intrapariétale.



  • OLA Layering Océanique : une route vers la dissipation au sein des océans ? Aspects numériques, théoriques et expérimentaux de la structure en couches et de la turbulence généré par les tourbillons lenticulaires

    Ocean LAyering
    Layering Océanique : une route vers la dissipation au sein des océans ? Aspects numériques, théoriques et expérimentaux de la structure en couches et de la turbulence généré par les tourbillons lenticulaires

    Objectifs d'OLA
    Récemment, un nouveau type de mesure basé sur des profils sismiques a mis en évidence des structures très fines encouches quasi horizontales dénommées « layering » dans diverses régions océaniques et particulièrement autour de structures tourbillonnaires méso-échelles telles que les Meddies. L'épaisseur de ces couches est de l'ordre de 10-100 mètres et leur extension horizontale de l'ordre de 1 à 50 kilomètres. Des simulations numériques à très haute résolution de tourbillons méso-échelles ont récemment permis de reproduire de telles structures en couches. Ces structures apparaissent pour une gamme d'échelles intermédiaires encore mal comprises. Pour les très grandes échelles, la dynamique est contrainte par la rotation terrestre et la stratification stable. Elle a de ce fait un comportement quasi- bidimensionnel (turbulence géostrophique). Pour les échelles très petites, ces deux effets sont négligeables et la dynamique est isotrope et tridimensionnelle. En revanche, dans la gamme d'échelles intermédiaires où se forme le «layering », la dynamique devient tridimensionnelle et les contraintes de la stratification et de la rotation demeurent mal connues. L'objectif de ce projet est de comprendre ce régime intermédiaire, son rôle dans les transferts d'énergie vers les grandes et petites échelles, ainsi que la dissipation d'énergie associée. Au final, cette étude permettra de déterminer si le phénomène de «layering» est la manifestation d'une «route intérieure» pour la dissipation, loin de toutes frontières, de l'énergie injectée dans la circulation générale des océans. Elle comparera l'importance de cette route intérieure relativement aux autres alternatives: déferlement d'ondes internes ou dissipation sur le fond et sur les marges continentales. L'évolution à long terme de l'océan pour les prédictions climatiques dépend de façon critique du mécanismedominant pour la dissipation d'énergie.



  • CEDAR Contraintes et Evènements Dirigeant l’Automatisation du Raisonnement

    Le projet CEDAR consite en une étude experimentale de représentation de connaissances qui soit une alternative aux méthodes prévalentes à ce jour.
    Les deux défis les plus importants pour le Web Sémantique sont le passage à l'échelle et la distribution. Le passage à l'échelle pour un système de base de connaissance orienté « web » bien conçu le rend capable de traiter des volumes croissants de connaissances sans dégradation inacceptable de performance. La distribution est aussi complexe puisque cela signifie qu'on doit pouvoir traiter efficacement et sans faille des connaissances résidant sur tout le réseau dans des conditions « réelles ».

    Nous sommes convaincus que la solution aux deux défis est offerte par le formalisme de contraintes de graphes à traits à sortes ordonnées
    Les objectifs du projet CEDAR sont : (1) développer, implémenter, et tester une approche par contraintes à la représentation des connaissances et le raisonnement automatique, où toutes les connaissances sont exprimées dans une représentation graphique universelle telle que RDF (ou Linked Data), de la même façon que les données le sont par des tables dans le modèle relationnel ; (2) rendre un tel système de raisonnement par contraintes capable de prendre en compte des contraintes temporelles pour le calcul évènementiel utilisant des sources multiples de connaissances distribuées où l'environnement évolue en temps réel (par ex., des moniteurs adaptifs pour la qualité de service, le maintien de l'évolution de bases de connaissances, la reconciliation des connaissances distribuées, etc.). Atteindre ces objectifs constituera une contribution dans un domaine essentiel, avec des résultats originaux et innovants dont le potentiel est important - la possibilité d'un Web sémantique supportant la montée en charge sur des bases de connaissances distribuées - et cela, grâce à une base formelle différente de la majorité des poursuites similaires, et testée sur des benchmarks réalistes.



  • FucoChem Laboratoire de Recherche sur les Polysaccharides Marins en Biothérapies Cardiovasculaires (LRPMBC)

    FucoChem
    Laboratoire de Recherche sur les Polysaccharides Marins en Biothérapie Cardiovasculaire (LabCom LRPMBC)

    Valoriser les ressources marines en produisant un fucoïdane de grade Clinique pour le diagnostic et le traitement des maladies cardiovasculaires
    La société Algues & Mer est un fournisseur d’un fucoïdane pour les industries cosmétiques. Elle ne dispose cependant pas des moyens nécessaires à la caractérisation, à la modification chimique, aux tests et à la validation de ce produit avec la rigueur et les exigences recommandées pour des applications à visée pharmaceutique. Algues & Mer bénéficiera de l'expertise du Laboratoire U1148 en termes de caractérisation des polysaccharides, de modifications chimiques, d’évaluation in vitro et in vivo et de développement de macromolécules naturelles pour la thérapie et le diagnostic des pathologies cardiovasculaires tout en assurant la validation du scale-up nécessaire. Un partenariat étroit entre Algues & Mer et le Laboratoire U1148 permettra d’établir les normes pour un fucoïdane de grade clinique. Le Laboratoire Commun (LabCom), intitulé «Laboratoire de Recherche sur les Polysaccharides Marins en Biothérapies Cardiovasculaires (LRPMBC)«, regroupe les compétences d’Algues & Mer et du Laboratoire U1148 pour approfondir les recherches sur ce composé, normaliser la production de lots fiables, et proposer sur le marché le premier fucoïdane à visée clinique qui servira d’étalon, sur le modèle des héparines de bas poids moléculaire. Ce LabCom LRPMBC est une étape importante pour la recherche, le développement et la production industrielle d’extraits polysaccharidiques marins bioactifs validés. La mise à disposition pour la communauté scientifique de lots de fucoïdane correctement identifiés améliorera fortement la qualité des recherches en supprimant l’incertitude actuelle sur la qualité des lots liée à la multiplicité des procédés d’extraction et de traitement, comme de fournisseurs. Ce LabCom LRPMBC établira les bases de la future exploitation du fucoïdane, puis d’autres macromolécules marines par les industries pharmaceutiques pour des approches thérapeutiques et de diagnostic dans le domaine des pathologies cardiovasculaires.



  • UniversalRead2 Le point de rencontre entre des mécanismes visuo-moteurs universaux et les processus endogènes et langagiers : Détermination des principes sous-tendant le contrôle oculomoteur pendant la lecture.

    UniversalRead2
    Quand les mécanismes visuo-moteurs rencontrent les processus endogènes et langagiers: Déterminer les principes de contrôle de mouvements des yeux pendant la lecture.

    Etude pluridisciplinaire de la lecture : Principes visuo-moteurs universels et processus sémantiques.
    Le présent projet visait à étudier les processus impliqués dans la lecture à partir d'une approche pluridisciplinaire. Il avait trois objectifs principaux. Le premier, descriptif, était l'étude comportementale des mécanismes visuo-moteurs de bas niveau et a priori universels, qui sont responsables des déplacements du regard le long des lignes de texte. Il était motivé par notre démonstration que la distribution des positions initiales de fixation dans les mots lors de la lecture se reconstruit à partir de mécanismes d'intégration spatiale, ces mêmes mécanismes qui sous-tendent l'effet global ou tendance à déplacer notre regard vers une position intermédiaire entre deux stimuli visuels présentés simultanément (Vitu & Blanes, 2009; projet Franco-Allemand, UniversalRead, 2007-2010). Le second objectif était la modélisation de la distribution de l'emplacement des fixations dans les mots à partir de deux approches, l'une Bayésienne, adoptée par l'équipe Allemande (Engbert & Krügel, 2010; projet Franco-Allemand, UniversalRead, 2007-2010), et l'autre neurobiologique, suggérée par les données de la neurobiologie et les données comportementales recueillies chez l'homme par l'équipe Française. Le troisième objectif était l'étude comportementale et la modélisation des processus sémantiques et syntaxiques sous-tendant l'accès au sens des mots et la compréhension de phrases. Il s'appuyait sur le modèle de réseau cortical de l'amorçage sémantique développé par F. Lavigne, collaborateur Français (Brunel & Lavigne, 2009; Lavigne & Darmon, 2008; projet Franco-Allemand, UniversalRead, 2007-2010).



  • PolEASIA Pollution en Asie de l'Est: vers une meilleure prévision de la qualité de l'air et une meilleure évaluation de son impact

    PolEASIA: Pollution en Asie de l’Est : vers une meilleure prévision de la qualité de l’air et une meilleure évaluation de son impact
    Le développement économique chinois et l’urbanisation rapides des dernières décennies ont conduit à une forte hausse des émissions de polluants et à des concentrations de polluants dépassant largement les seuils de pollution recommandés par l’Organisation Mondiale de la Santé. Mieux connaître, comprendre et surveiller la pollution en Chine est indispensable pour évaluer les impacts de cette pollution, améliorer les capacités de prévision et affiner les stratégies de régulation des émissions.

    Vers une meilleure description et une meilleure prévision de la pollution en Chine
    Basé sur une approche ambitieuse couplant observations et modélisation capable de faire le lien entre échelles locale et globale, le projet PolEASIA tend à une meilleure quantification de la distribution des polluants (ozone et aérosols), de leurs sources, de leurs variabilités et de leur évolution récente et future. Une attention particulière est portée pour déterminer la part naturelle et anthropique de la pollution asiatique. Les avancées faites sur la compréhension de la pollution asiatique appuieront une évaluation de l’impact de la pollution chinoise en termes (i) d’export des polluants et des conséquences sur la composition chimique régionale et globale ; (ii) de forçage radiatif induit par l’ozone et les aérosols ; (iii) de santé en quantifiant les conséquences à long terme de la pollution sur la santé. Ces avancées, notamment en termes de modélisation et de méthodes numériques permettront également le développement d’un système de prévision opérationnel de la qualité de l’air, bien évalué, commercialisable assurant ainsi bonne visibilité de la technologie française et une meilleure capacité d’exportation de ces produits. Des modules d’impact seront adjoints à ce système afin de fournir des applications conviviales à la population et aux autorités pour évaluer les risques liés à la pollution en termes de santé et de visibilité.



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