L'Agence nationale de la recherche Des projets pour la science

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  • Epistruct Biologie structurale de la modification et de l l'assemblage de la chromatine

    Biologie structurale de l'assemblage de la chromatine et son modification
    Ce projet porte sur l'émergence du concept que les acetyltransferases et les chaperon d'histones agissent en synergie pour moduler la structure de la chromatine. On va étudier le rôle de l'acétylation des histones dans la mobilisation des histones et l'hypothèse selon laquelle des chaperons d'histones régulent les acétyltransférases. Nous allons étudier le rôle des domaines lecteur de la chromatine dans la reconnaissance multivalente et dans la régulation des acétyltransférases.

    Role de CBP/p300 et Nap1 dans la reconnaissance et remodelage de la chromatine
    Ce projet a pour but de comprendre l'intégration des signaux sur les promoteurs et comment ces signaux conduisent à une modification de la chromatine, son remodelage et, finalement, à l'activation des gènes. Les mécanismes qui mènent à l'activation des gènes sont à la base des circuits complexes. Ils réalisent cette complexité en utilisant l’assemblage coopératif des facteurs de transcription ‘génériques’ dans des superstructures spécifiques. Nous avons déterminé, par analyse cristallographique, la structure à haute résolution de l'interféron-bêta-enhanceosome. Cette structure nous donne la première image complète a résolution atomique d'un enhanceosome. Même si les domaines de liaison sur l'ADN sont densément disposés, leur association n'est pas coopératif. Coopérativité fonctionnelle (synergie) est fourni à un niveau différent, eg. par l'interaction avec les coactivateurs multivalent comme CBP/p300. Le enhanceosome est assemblé dans la région du enhancer qui ne contient pas de nucléosomes et le recrutement de CBP/p300 conduit à la modification et le remodelage d'un nucléosome inhibitrice positionné sur la boîte TATA et le site de départ de la transcription. CBP/p300 sont connus pour interagir avec plus de 400 facteurs de transcription et il est probable que l'interaction multivalente de ces coactivateurs est le principe général selon lequel l'intégration des signaux de l'activation de gènes est coordonnée. Notre modèle actuel est que le enhanceosome recrute plusieurs copies de CBP/p300. ‘Trans-autoacetylation’ par CBP/p300 conduit à l'activation de ces acétyltransférases sur le site de recrutement et à l'acétylation des nucléosomes. Des données récentes indiquent que le chaperon de nucléosomes Nap1 est impliqué dans le déassemblage des nucléosome par CBP/p300. Nous cherchons a comprendre en détail le rôle de autoacetylation dans l’activation de CBP/p300, ses site de fixation sur la chromatine, et son rôle dans le remodelage de la chromatine en fonction de Nap1.



  • YeastIntrons Analyse globale de la régulation des ARN contenant des PTC par la voie du NMD et le complexe EJC-like chez des levures riches ou pauvres en introns

    Comment l’épissage et la rétention des introns sont régulés chez les levures
    Nous étudions la structure et la dynamique du transcriptome d’une levure riche en introns et d’une autre levure moins riche en introns. Nous sommes notamment intéressés par l’influence de la voie du NMD et d’un complexe ressemblant à un EJC dans la régulation de la rétention d’introns.

    Quel est le mécanisme qui régule la rétention d’introns chez les levures
    Le rôle des introns et de la régulation de leur épissage ont été principalement étudiés chez les métazoaires avec les limitations techniques attenantes à l’étude des ces organismes. Nous étudions l’épissage des introns chez les champignons pour lesquels cette thématique de recherche a été de façon surprenante peu abordée. Nous avons choisi un organisme très riche en introns (Cryptococcus neoformans) et un organisme dans lequel les introns sont plus rares (Yarrowia lipolytica)
    Cinq grands objectifs ont été définis au début de ce programme de recherche :
    1) Identifier tous les introns chez ces deux organismes.
    2) Evaluer l’épissabilité de chaque intron
    3) Construire un « pipe line » informatique pour l’analyse de l’épissage des introns
    4) Construire une collection de souches dans lesquelles les gènes nécessaires au NMD ou ressemblant aux gènes codant des protéines de l’EJC ont été mutés.
    5) Evaluer l’importance de ces gènes sur l’épissage des gènes et la biologie de ces champignons.



  • SynIQ physiopathologie synaptique des retards mentaux chez les modèles murins

    Rôle joué par les dysfonctions synaptiques dans les désordres intellectuels d’origine génétique
    Des dizaines de mutations de gènes entraînent des désordres intellectuels (ID), dont certains codent pour des protéines présentes à la synapse. L’enjeu est de comprendre le rôle fonctionnel joué par ces protéines afin de pouvoir corriger les effets de leur absence aux niveaux cellulaires, intégrés et enfin comportementaux.

    Comprendre et corriger les déficits intellectuels d’origine génétique
    1 à 2 % de la population souffre de désordres intellectuels allant de retards mentaux légers à des syndromes autistiques profonds. Des mutations de plus de 100 gènes ont été identifiés comme des causes majeures de ces pathologies. Nous développons une stratégie expérimentale basée sur notre connaissance de la physiologie neuronale chez le rongeur afin de comprendre et d’agir sur les déficits neuronaux et synaptiques associés à ces mutations lorsqu’elles sont introduites chez la souris.
    Les mécanismes de base de la cognition et de l’apprentissage sont communs à tous les mammifères. La constitution et la fonction des réseaux neuronaux obéissent globalement aux mêmes lois. Dès lors, l’analyse fine du fonctionnement de réseaux neuronaux chez l’animal sauvage et muté pour l’un de ces gènes doit nous permettre d’identifier les déficits fonctionnels associés à la mutation, et d’en préciser l’origine synaptique ou neuronale. Dès lors, une stratégie correctrice peut être mise en place, ciblant le plus spécifiquement possible le déficit observé. Enfin, des stratégies de restauration moins invasives peuvent être envisagées, faisant appel à des agents pharmacologiques spécifiques et bien tolérés.



  • LIOM Lien optique multiplexé pour la métrologie et la physique fondamentale

    Dissémination par fibre optique d’une référence ultrastable de fréquence
    Un lien optique utilise la propagation d'un laser stabilisé émettant autour de 1,55 µm dans des fibres optiques avec une correction active du bruit de propagation. Nous avons développé ces liens optiques sur le réseau académique national RENATER en parallèle du trafic de données Internet.
    Notre projet consiste à étudier les limites fondamentales et technologiques de ces liens, à les étendre sur des très grandes distances, et à démontrer de premières applications du signal transféré.

    Dissémination par les fibres optiques du réseau Internet d’une référence ultrastable de fréquence pour les mesures de très haute précision
    La métrologie des fréquences s’est fortement développée depuis 15 ans et a bénéficié des avancées dans les domaines du refroidissement et piégeage d’atomes (prix Nobel 1997) et des comparaisons d’horloges par peigne de fréquences (prix Nobel 2005). Les meilleures horloges atteignent actuellement une exactitude de 10-18 en valeur relative et ces performances impressionnantes ont font des outils de choix pour des tests de physique fondamentale. Ainsi, les comparaisons de différents types d’horloges permettent de mesurer une éventuellement variation des constantes fondamentales, comme la constante de structure fine.
    Dans ce contexte, le défi actuel est de distribuer une référence ultrastable de fréquences à une large communauté d’utilisateurs pour des comparaisons d’horloges entre laboratoires distants ou pour des mesures de très haute sensibilité, en physique atomique et moléculaire par exemple.
    Dans ce projet, nous démontrons que nous pouvons distribuer une référence de fréquence par fibre optique avec une résolution meilleure que 10-18 sur plusieurs centaines de km. Cette performance dépasse d’au moins deux ordres de grandeur la résolution accessible avec des moyens conventionnels (de type satellitaire) de transfert de fréquence.



  • MEDDU Formulations originales de liposomes acoustiques pour une délivrance assistée par des ultrasons

    Délivrance d’ADN médicament ciblée par ultrasons et microbulles, un pas vers la théranostique
    Les récents succès cliniques de la thérapie génique démontrent que cette approche est réalisable. Nous proposons un système fiable de délivrance ciblée basé sur l’utilisation d'ultrasons assistés de microbulles de gaz transportant l’ADN thérapeutique. Ces microbulles oscillent sous ultrasons induisant une amélioration de leur délivrance dans les tissus à proximité. les ultrasons présent l'avantage d'atteindre des tissus profonds de manière non invasive,

    Formulations originales de microbulles de gaz pour la délivrance ciblée de gènes par ultrasons.
    Malgré des efforts de développement de systèmes de délivrance de médicaments, les indices thérapeutiques et la sélectivité obtenus vis-à-vis des cibles pathologiques restent faibles. Le manque de sélectivité se traduit souvent par une forte toxicité. L'utilisation des ultrasons couplés aux microbulles de gaz est une approche pour atteindre de manière non invasive des cibles même profondes dans l'organisme. Il est donc important de développer de nouvelles microbulles adaptées au médicament à délivrer et d'approfondir les connaissances sur le comportement extra- et intracellulaire de celles-ci et de leur contenu pour connaître l'étendue de leurs applications.
    L’objectif du projet est de développer des microbulles de gaz capables de transporter des gènes médicaments et les délivrer spécifiquement à un endroit donné de l’organisme sous l’action des ultrasons. Le challenge est d’obtenir des particules capables de se lier à de l’ADN et de l’acheminer jusqu’au noyau des cellules cibles pour y être exprimé. De plus, ces particules doivent être stables dans l’organisme, activables spécifiquement par ultrasons et avoir la capacité d’être imagées par échographie.



  • NewRaP Nouveaux radicaux stabilisés pour de nouvelles applications

    Nouveaux radicaux stabilisés pour de nouvelles applications
    Le développement de nouveau aimant organique constitue un challenge.
    Notre approche vise à stabiliser des radicaux et induire des interactions magnétiques par leur auto-assemblage lors de la synthèse de matériaux.

    Nouveaux radicaux stabilisés pour de nouvelles applications
    Dans notre société industrialisée, de nombreuses applications sont basées sur des matériaux magnétiques. Ces produits ont une influence sur tous les secteurs de notre économie. Un des défis dans le domaine de la recherche sur les matériaux magnétiques reste la préparation d'aimants organiques. Ils sont plus légers, plus souple et peu consommateur d'énergie pour leur fabrication, que les métaux classiques et aimants en céramique. De plus, la croissance technologique incite au développement de nouveaux matériaux magnétiques actifs présentant de nouvelles combinaisons de propriétés physiques, jusque-là inconnues.
    Contrairement au «magnétisme classique», qui traite des interactions entre les atomes, ce type de magnétisme moléculaire est basé sur les interactions entre molécules. L'idée est d'établir un couplage magnétique inter et / ou intra-moléculaire, afin de développer des matériaux magnétiques (jusqu'à l'aimant moléculaire) avec des propriétés spécifiques aux composés organiques. Dans ce type de matériel, le magnétisme est introduit par des radicaux organiques. Le défi est de trouver de nouveaux radicaux organiques stables qui pourraient conduire à de nouvelles propriétés magnétiques ou couplage des propriétés physiques.



  • MIGAT Logiciel de traitement d’images multi modalités applicable au guidage de l’ablation cardiaque

    Logiciel de traitement d'images multi modalités applicable au guidage de l'ablation cardiaque
    L'ablation par cathéter de la fibrillation atriale et des arythmies ventriculaires a émergé comme une percée significative dans la gestion de ces maladies. L'intégration des données d'imagerie acquises avant la procédure permettra d’améliorer les méthodes d'ablation en donnant accès à l'anatomie du patient et au substrat anormal du myocarde a l'origine de l'arythmie. La combinaison de l'imagerie avec la cartographie de surface en 3D fournira une compréhension globale non invasive de l'arythmie

    Développement d'un logiciel capable de traiter & fusionner les données multimodales noninvasives en 3D et validation clinique de l’intégration des données multimodales pour guider l'ablation cardiaque
    MIGAT rassemblera les ressources de l'Institut Liryc, de l'Inria et du CHU de Bordeaux pour développer une solution informatique avec un fort impact attendu sur la gestion des troubles électriques cardiaques. Le programme de recherche bénéficiera de l'équipement de MUSIC récemment financé dans le cadre du programme «Investissements d'Avenir», et en combinant l’état de l’art de l’électrophysiologie et de la technologie d'imagerie par résonance magnétique. MIGAT impliquera des ingénieurs informatiques, des chercheurs en sciences de l'informatique, des cardiologues, des radiologues et du personnel de recherche clinique avec les objectifs suivants: Développement d'un logiciel de traitement de données multimodales pour assister l’ablation cardiaque / Optimisation et validation du logiciel en termes d'expérience utilisateur / Optimisation et validation du logiciel en termes de performance clinique



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