L'Agence nationale de la recherche Des projets pour la science

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  • PEP-FOR-HD Amélioration de l'activité d'un peptide actif P42 contre la maladie de Huntington et développment d'une approche combinée de traitement contre cette maladie

    Amélioration de la bioactivité d’un peptide thérapeutique
    Le projet est de mieux caractériser les modes d’action du peptide P42, dans le but de son utilisation dans des bithérapies contre la maladie de Huntington

    Préparation d’outils performants pour une bitherapie contre la maladie de Huntington
    La maladie de Huntington est une maladie neurodégénérative rare, mais pour laquelle aucune médication permettant de ralentir ou stopper la maladie n’existe. L’expression d’une protéine Huntingtine (Htt) mutante contenant une expansion anormale du domaine polyQ est responsable de cette maladie très dévastatrice. L’expression de protéines mutantes va induire la formation d’agrégats, mais va aussi conduire à un déficit du facteur neurotrophique BDNF dont la fonction est cruciale pour l’activité des neurones du striatum. Ce déficit est probablement responsable de la dégénérescence des neurones du striatum et rend compte des différents symptômes moteurs, cognitifs et psychiatriques associés à cette maladie. Enfin outre les agrégats, la quantité de protéine polyQ-Htt soluble pourrait aussi présenter une certaine toxicité.
    Le projet proposé est donc de développer des stratégies en combinant 2 peptides présentant un potentiel thérapeutique contre la maladie de Huntington. Ces peptides auront des actions complémentaires puisqu’ils agissent à des niveaux différents, soit en inhibant les agrégats formés par la protéine mutante polyQ-Htt, grâce au peptide P42 (23aa), soit en modulant la transcription des ARNm et donc la quantité de protéine mutante polyQ-Htt et en diminuant la toxicité induite par l’ARNm mutant, grâce au peptide P3 (13aa).
    Les objectifs sont donc d’une part de mieux déterminer l’action de P42 non seulement sur le processus d’agrégation mais aussi sur les autres phénotypes défectueux dans la maladie. Enfin nous avons aussi comme but de développer les technologies qui nous permettront de mesurer l’avantage thérapeutique des effets combinés de P42 et P3.



  • PROMOMY comprendre et promouvoir la remyelinysation chez la souris.

    Etude de la régénération de la gaine de myéline dans le cerveau de souris adulte
    Le manque d’outils permettant la caractérisation, du vivant de l’animal, de l’extension des lésions et de la remyélinisation limite la progression de la recherche tant fondamentale qu’appliquée dans le domaine des pathologies de la myéline.

    Etudier la remyélinisation chez la souris pour mieux comprendre et favoriser le processus d’autoréparation de la myéline
    La sclérose en plaques (SEP) est une maladie dégénérative du système nerveux central caractérisée par de l'inflammation et de la mort des oligodendrocytes, cellules qui produisent la gaine de myéline indispensable à la conduction efficace de l’influx nerveux. Les seules options thérapeutiques sont les traitements modulant l’inflammation qui diminuent la fréquence et l’intensité des crises mais sont inefficaces contre la dégénérescence des cellules neurales et l’invalidité progressive des malades. De nouvelles stratégies thérapeutiques ciblant spécifiquement la régénération de la gaine de myéline (ou remyélinisation) sont indispensables. La remyélinisation spontanée existe chez certains patients atteints de SEP. La compréhension des mécanismes régulant ce processus d’auto-réparation dans les modèles murins de SEP est un préalable à la conception de nouvelles thérapies.
    Nous avons montré que la prolifération, la migration et la différenciation des cellules souches ou progéniteurs du cerveau adulte qui participent à la réparation peuvent être contrôlées afin d’améliorer le processus de remplacement cellulaire. Cependant, nous nous heurtons au manque évident d’outils pour objectiver, du vivant de l’animal, le développement et la réparation des lésions de démyélinisation, ainsi que de tests comportementaux permettant de relier cette perte cellulaire à des déficits fonctionnels. Dans ce contexte, notre projet a pour but 1) de dévoiler les mécanismes cellulaires et moléculaires sous-tendant la mobilisation des cellules endogènes afin de comprendre et favoriser l’auto-réparation et 2) de mieux caractériser in vivo et au cours du temps les processus de régénération de la myéline dans les modèles murins de SEP.



  • MODEVIE Modélisation du vieillissement des ouvrages en béton

    La modélisation au service de la santé des ouvrages - Eau de mer et CO2, causes récurrentes de la pathologie des bétons armés
    La première cause de dégradation des ouvrages en béton armé est la corrosion des armatures. Maîtriser la durée de vie des ouvrages signifie donc contrôler dès la conception le risque de corrosion. Pour cela il faut utiliser la modélisation prédictive. L’enjeu est bien sûr économique car la maintenance d’un patrimoine bâti vieillissant coûte cher mais il est également environnemental car il s'agit ainsi de valider l'utilisation de nouveaux matériaux moins impactants écologiquement.

    Prédiction de la performance et de la durée de vie des ouvrages dans le contexte du risque de corrosion des armatures dans le béton
    «Le retour d’expérience montre que la meilleure gestion des structures vieillissantes, dans un contexte de développement durable, nécessite des outils pertinents de prédiction de la performance et de la durée de vie des structures. Par ailleurs, le développement de tels outils est également aujourd'hui un enjeu important qui émerge lors de la construction d'ouvrages neufs pour lesquels la pérennité économique du projet dépend aussi des coûts de maintenance. De nombreux exemples montrent que pour le patrimoine bâti au 20ème siècle, les coûts de réparation prévisibles peuvent grever la valeur de certains édifices de manière importante (PERFDUB ?).
    D’autre part, il est aujourd’hui techniquement possible de réduire significativement l’impact environnemental des bétons (réduction de 30% à 50% du facteur d’émission de CO2 par exemple) grâce à une utilisation optimale des matériaux locaux (granulats, ciments, additions) et des adjuvants modernes (qui permettent de réduire le dosage en eau des bétons et donc d’assurer une compacité élevée propice à une bonne durabilité). De plus, les voies permettant la réduction de l’impact environnemental des bétons contribuent également à une réduction des coûts grâce à l’utilisation de matériaux recyclés et/ou à la réduction des distances de transport qui représentent une part considérable de l’économie des ouvrages en béton. La possibilité d’optimiser à la fois l’empreinte environnementale et le coût de la construction fait de l’approche performantielle un sujet particulièrement important pour les domaines du bâtiment, du génie civil, du nucléaire....
    Ces divers constats montrent qu'il est aujourd'hui nécessaire, pour les différents acteurs de la construction du béton armé, d'aborder le cycle de vie des ouvrages et leur durée de vie de manière plus efficace, rationnelle et pertinente. Une telle action est aujourd'hui un passage obligé pour à terme, optimiser leur maintenance en accord avec une stratégie de développement durable.

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  • sensocode Rôle du cervelet dans le traitement d’informations sensorimotrices nécessaires au codage hippocampique et à la navigation

    Le cervelet influence le code spatial de l’hippocampe
    L’activité neuronale de certaines régions cérébrales sous-tend notre capacité à nous localiser et à trouver notre chemin au quotidien. Cette activité neuronale est sous influence des informations sensorielles perçues par le navigateur. A travers ses propriétés à intégrer ces informations sensorielles, le cervelet pourrait ainsi participer à la formation d’une représentation mentale fiable de l’environnement

    Elucider comment le cervelet, à travers ses propriétés à intégrer des informations sensorielles, participe à la formation d’une représentation mentale de l’environnement au niveau de l’hippocampe.
    La cognition spatiale requiert l’intégration de nombreuses informations sensorielles utilisées pour se localiser dans l’espace et se diriger vers un but. Le traitement multimodal de ces informations implique l’interaction fonctionnelle de nombreuses régions cérébrales permettant la formation d’une représentation cohérente de l’environnement. Des données récentes indiquent que le cervelet, une structure principalement impliquée dans le traitement des informations sensorielles, est impliqué dans la navigation. Cette contribution a été pendant longtemps négligée. Le but essentiel de ce projet est d’élucider comment le cervelet, à travers ses propriétés à intégrer les informations sensori-motrices, peux participer à la formation d’une représentation mentale de l’environnement au niveau de l’hippocampe. Pour cela nous avons démarré quatre axes de recherches complémentaires : (1) disséquer le rôle de la plasticité cérébelleuse dans le traitement des informations environnementales et du mouvement propre nécessaires à la représentation spatiale hippocampique. Pour cela nous souhaitions manipuler l’importance relative de ces indices lors de tâches de navigation spécifiques. (2) enregistrer l’activité électrophysiologique intracérébelleuse lors de tâches de navigation spatiale afin de déterminer comment l’intégration des informations sensori-motrices est altérée par la perte de plasticité du cervelet. (3) enregistrer l'activité du vestibulo-cervelet en combinaison avec des mesures inertielles des mouvements de la tête des animaux afin de déterminer comment des mouvements naturels sont codés par cette subdivision du cervelet (4) combiner des outils de traçage transynaptique, d’imagerie intrinsèque fonctionnelle et d’optogénétique pour identifier les régions du cervelet impliquées dans ce circuit et reliées au système hippocampique.



  • ODESSA Apport des avancées récentes en identification du locuteur et apprentissage séquentiel pour la structuration en tours de parole en flux

    ODESSA
    Apport des avancées récentes en identification du locuteur et apprentissage séquentiel pour la structuration en tours de parole en flux

    Objectifs
    La segmentation et le regroupement en locuteurs est un processus non supervisé qui a pour objectif d'identifier les locuteurs d'un flux audio et de déterminer quel locuteur est actif à chaque instant, sans connaître a priori le nombre de locuteurs ou leurs identités. C'est devenu une technologie clef dans de nombreux domaines comme la recherche d'information par le contenu, la biométrie vocale ou l'analyse des comportements sociaux. Les systèmes à l'état de l'art souffrent de nombreuses limitations, ils sont très dépendants du domaine d'application et manquent de robustesse au type de parole ou aux conditions acoustiques. Ces dernières années, la reconnaissance du locuteur a progressé significativement grâce à l'introduction de nouveaux concepts comme les i-vecteurs ou l'apprentissage profond. Un de nos premiers objectifs est l’intégration de ces approches pour la structuration en locuteurs. De plus, la plupart des systèmes existants considèrent le problème de manière hors-ligne, ce qui n'est plus acceptable pour les applications temps-réel. Puisque notre application principale concerne la sécurité, la mise au point d'un système de structuration en tours de parole en ligne, à faible latence, est nécessaire. Enfin, un troisième objectif du projet est d'intégrer la structure temporelle inhérente aux interactions entre les locuteurs en se fondant sur des techniques d'apprentissage structuré. Dans un contexte de recherche reproductible, l'évaluation des travaux sera conduite sur des bases de données standard (NIST SRE, REPERE, ETAPE, AMI…) ainsi que sur une base collectée durant le projet et correspondant à notre application de lutte contre la cyber-criminalité.



  • MACHsp90 Machinerie de la Hsp90 et sa modulation via de nouvelles sondes moléculaires : aspects structuraux, dynamiques et fonctionnels

    Machinerie de la Hsp90 et sa modulation via de nouvelles sondes moléculaires : aspects structuraux, dynamiques et fonctionnels
    Les oligomères de la Hsp90 : une nouvelle vue sur les machineries de chaperonnage de la Hsp90

    Régulation du processus oligomérisation par protéines co-chaperons, sélection inhibiteurs originaux Hsp90 analogues Novobiocine et rôle oligomères dans processus agrégation type amyloïde
    En septembre 2007 dans son bulletin épidémiologique hebdomadaire Institut National de Veille Sanitaire (INVS) a annoncé que pour la première fois en France, le cancer est la cause majeure de décès devant les maladies cardiovasculaires. En effet, le taux d’incidence des cancers a doublé entre 1980 et 2005. De ce fait, le développement de nouveaux traitements novateurs agissant par de nouveaux mécanismes et ciblant de nouvelles cibles apparaissent nécessaires. Dans cette optique, la Hsp90 apparaît comme une nouvelle cible thérapeutique dans le traitement des cancers mais aussi depuis peu dans les maladies neurodégénératives. L’objectif général de notre travail avait pour but d’étudier la fonction de la Hsp90 et de sélectionner de nouveaux inhibiteurs chimiques. Ce travail se décomposait en trois parties. Dans la première partie de notre travail, nous avons étudié le processus d’oligomérisation de la Hsp90 et l’influence sur celui-ci de deux co-chaperons Aha1 (activateur) et p23 (inhibiteur). Dans la deuxième partie de notre travail, nous avons produit de nouveaux inhibiteurs de la Hsp90 dérivés de la Novobiocine, ces molécules ont été sélectionnées par rapport à leur solubilité et leur interaction spécifique avec la Hsp90. Dans la troisième partie de notre travail, nous nous sommes focalisé sur la capacité de la Hsp90 à réguler les processus d’association de type amyloïdes, in vitro. Nos travaux apportent de nouvelles connaissances sur la fonction de la Hsp90 et notamment sur l’implication des oligomères dans le cycle de chaperonnage, nous avons sélectionné de nouveaux inhibiteurs potentiel de la Hsp90 dont l’activité anti-tumorale sera prochainement testée sur des lignées de cellules cancéreuses.



  • VALOBAB VALOrisation durable du BABeurre : bénéfices nutritionnels, intérêt fonctionnel dans les aliments et perception par le consommateur

    Les lipides laitiers présents dans le babeurre : un atout nutritionnel valorisable
    Le babeurre est un coproduit de l’industrie beurrière encore mal valorisé bien qu’il soit riche en certains lipides laitiers fonctionnels pouvant présenter des bénéfices nutritionnels. Le projet VALOBAB propose de développer des procédés pour concentrer ces lipides à partir du babeurre et du sérum de beurre et d’étudier leurs propriétés fonctionnelles et nutritionnelles.

    Valorisation du babeurre au travers de ses lipides polaires
    La nutrition joue un rôle majeur dans la prévention des maladies métaboliques et cardiovasculaires. De plus, les consommateurs ont, plus que jamais, la volonté de consommer de « bons aliments » associant plaisir et santé. Dans ce contexte, les lipides polaires sont des micro-constituants alimentaires importants largement utilisés dans l’industrie, notamment pour leur contribution à la texture plaisante des aliments. Les lécithines de soja et d’œuf sont les principales sources commerciales de phospholipides alors que les lipides polaires du lait ne sont que rarement utilisés. Ces derniers sont présents dans le lait sous forme de membrane des globules gras et contiennent des phospholipides mais aussi d’autres lipides polaires bioactifs, les sphingolipides, qui pourraient présenter un intérêt dans le cadre de la prévention des maladies métaboliques. Le babeurre est la source majeure de lipides polaires d’origine laitière.
    Le projet VALOBAB a pour objectifs de proposer des procédés durables permettant de concentrer les lipides polaires laitiers, d'évaluer la fonctionnalité de ces fractions lipidiques dans les aliments et de mettre en évidence leur intérêt en nutrition-santé chez l’homme dans une perspective de valorisation du babeurre.



  • ARC2-ChromSCeD Adaptation de la cellule pour coordonner la ségrégation des chromosomes avec la division cellulaire

    ARC2-ChromSCeD
    Adaptation de la Cellule pour Coordonner la Ségrégation des Chromosomes avec la Division Cellulaire.

    Régulation du cycle cellulaire pour éviter l'aneuploidie
    La mitose est la dernière étape du cycle cellulaire durant laquelle des erreurs de ségrégation de chromosomes deviennent irréversibles. Des défauts de répartition du matériel génétique induisent la production de cellules filles contenant un nombre anormal de chromosomes encore appelées cellules aneuploïdes. L'aneuploïdie peut avoir des conséquences délétaires pour la cellule voire l'organisme entier; c'est une caractéristique des cellules cancéreuses. Des études récentes ont démontré que l'aneuploidie pouvait promouvoir la tumorigénèse ou bien l'inhiber selon les types cellulaires et le contexte génétique. Ainsi, la compréhension des mécanismes que la cellule développe pour empêcher cette aneuploïdie suscite un intérêt majeur.
    Un des mecanismes mitotiques encore peu elucidé est la manière dont la cellule peut coordonner la ségrégation des chromosome avec la contraction de l'anneau au niveau du site de clivage. Cette coordination est essentielle pour la repartition correcte du matériel génétique dans les cellules filles. Pendant l'anaphase, les microtubules émanant de chaque pôle tirent sur les chromatides soeurs via leur kinétochore, qui se trouve au niveau d'une petite région spécialisée du chromosome. Ainsi, pendant la ségrégation des chromatides, le kinétochore arrive en premier au pôle de la cellule et le bras de la chromatide suit mais traîne derrière. En parallèle, l'anneau contractile de cytocinèse se met en place à l'équateur de la cellule pour engendrer la division. Comment les cellules détectent que les chromosomes ne sont plus au niveau de l'équateur (encore appelé site de clivage) avant le début de la cytocinèse? L'absence de cette coordination entre ségrégation des chromosomes et division cellulaire pourrait entraîner la cassure de chromosomes présents au niveau du site de clivage par l'anneau contractile en fin de cytocinèse, et ceci serait détrimental pour l'organisme puisque ces cellules deviendraient aneuploïdes.



  • SEHPE Vers un histoire social et épistémologique de l'épidémiologie psychiatrique: étude de cas (Sénégal) et réseau international

    Vers une histoire sociale et épistémologique de l'épidémiologie psychiatrique: étude de cas (Sénégal) et réseau international
    L’épidémiologie psychiatrique n’a jamais été étudiée en tant qu’objet à part entière d’histoire ou d’anthropologie à cause (1) de sa consolidation tardive vis-à-vis de l’épidémiologie générale ; (2) de son objet problématique, lequel, en absence des bio-marqueurs, se montre réfractaire vis-à-vis de l’objectification et de la standardisation ; (3) des usages sociaux très variables dus à son instabilité conceptuelle et à sa variation contextuelle (disparité de revenus, histoires, cultures...).

    Explorer comment la discipline de l’épidémiologie internationale évolua en tandem avec le passage de la santé et développement internationaux à la mondialisation de la santé.
    L’hypothèse selon laquelle le développement de l’épidémiologie psychiatrique internationale en tant que discipline dépendait (et vice-versa) du passage du régime de santé et développement internationaux au régime de la mondialisation de la santé sera explorée grâce à :
    1°Une étude de cas historique et anthropologique (1960-2012) ayant pour objectif d’examiner le développement, les usages sociaux et les caractéristiques de l’épidémiologie psychiatrique au Sénégal. Le Sénégal présente un exemple fécond à cause de la singularité de sa tradition psychiatrique, l'Ecole de Fann, influencée par la psychanalyse, l’anthropologie et la psychiatrie françaises, et fondée par un neuropsychiatre français. La mondialisation de la santé mentale, comme l’acceptation de la psychiatrie par la biomédecine, requérait néanmoins que le variabilité culturelle puisse être remplacée par les preuves d'universalité de catégories de la maladie mentale. Pour cela, l’altérité de « l’esprit de l’homme africain » de la psychiatre coloniale britannique et de « l’Œdipe africain » de l’ethnopsychiatrie française, devaient être surmontés. Sous le régime de santé internationale, la tradition ethno-psychiatrique avait déjà croisé la perspective plus quantitative des ambitions développementalistes, sous l’influence de l’OMS et de l’agence de développement français. Malgré la « méfiance des nombres » exprimée par les psychiatres français (Henckes 2014), l’Ecole de Fann collabora sur des recherches quantitatives concernant la santé mentale et l’épilepsie. Cependant le tournant de la santé mentale mondiale a vu se développer une épidémiologie locale de l’épilepsie, mais pas de la maladie mentale.
    2°La promotion de recherches comparatives sur l’histoire de l’épidémiologie psychiatrique, en consolidant un réseau international de chercheurs, en partenariat avec le Dr. G. Oppenheimer de Columbia University.



  • ARCOLE Etude de l’Adhérence des Revêtements par ChOcs-Laser de durées modulablEs

    Etude de l’Adhérence des Revêtements par ChOcs-Laser de durées modulablEs (ARCOLE)
    Utilisation de chocs laser consécutifs décalés dans le temps pour tester l'adhérence des barrières thermiques (BT) aéronautiques: caractérisation du chargement en pression induit par deux impulsions, et analyse de l'adhérence de BT sur des substrats monocristallins fonctionnalisés.

    Valider et comprendre l'interaction laser-matière à deux impulsions, et appliquer cette nouvelle configuration à la caractérisation de l'adhérence des barrières thermiques.
    Le projet ARCOLE est sous-tendu par les objectifs suivants
    (1) la caractérisation de l'interaction laser-matière en régime de confinement par eau avec deux impulsions laser décalées dans le temps;
    (2) l'application de cette configuration originale et innovante, permettant à priori de localiser le chargement en pression-contrainte au niveau de n'importe quelle interface, grâce au croisement d'ondes de détente, au cas, des systèmes aéronautiques barrières thermiques (BT)- substrat base Nickel monocristallins.
    (3) tester l'influence d'une fonctionnalisation de surface (texturation laser ...) sur l'adhérence des dépôts BT projetés, et comparer les résultats avec des techniques de caractérisation classiques (traction-adhérence)
    (4) Etudier le vieillissement thermo-mécanique des systèmes BT/ substrat, et identifier/ comprendre l'influence l'influence du vieillissement sur les propriétés d'adhérence.
    Différentes approches (expérimentale, numérique) et différents domaines thématiques (physique de l'interaction laser-matière, détonique, projection thermique, propriétés des interfaces ...) sont donc nécessaires pour répondre à ces objectifs.



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