Identification de biomarqueurs et de cibles matriciels de l’épidermolyse bulleuse dystrophique – DEBtarget

L’épidermolyse bulleuse dystrophique (EBD) est une maladie génétique causée par la déficience en collagène VII et caractérisée par la formation de bulles au niveau de la peau. Les formes les plus sévères peuvent également conduire à la formation de plaies chroniques et à la fibrose des tissus mous qui contribuent de façon importante à la morbidité associée à la maladie. Par ailleurs, l’apparition fréquente de tumeurs de type carcinome cellulaire squameux est la cause majeure de décès chez les patients atteints de formes sévères. Le traitement des causes de la maladie est actuellement limité par des problèmes d’efficacité, de tolérance et d’administration. Une alternative intéressante consiste à contrôler l’apparition des symptômes les plus invalidants causés par la fragilité de la peau. Le développement de ces symptômes est lié à des modifications spécifiques des transcriptome, protéome et dégradome tissulaires qui peuvent être utilisées comme biomarqueurs de la progression et de la sévérité de la maladie. Cependant, l’amélioration des traitements comme l’identification de biomarqueurs fiables nécessitent une meilleure connaissance des mécanismes impliqués dans le développement des manifestations cliniques de la maladie.

Dans ce contexte, notre projet propose d’aborder la pathologie EBD sous un angle nouveau qui consiste à analyser de façon détaillée les processus défaillants au cours de la formation de la matrice extracellulaire (MEC) du derme fibrotique, composé en majorité de collagènes fibrillaires. L’établissement de la matrice dermique se fait grâce à l’action régulée et concertée de l’épiderme et du derme qui contrôlent la formation des fibres de collagène et l’organisation de la MEC pour obtenir une peau parfaitement fonctionnelle, notamment du point de vue mécanique. Notre projet a pour objectif d’étudier de façon approfondie la MEC fibrotique de la peau EBD pour comprendre quels sont les processus les plus directement impliqués dans la pathologie et identifier à la fois de nouveaux biomarqueurs de son évolution et de nouvelles cibles thérapeutiques potentielles.

Ce projet ambitieux et multi-disciplinaire sera mis en œuvre par un consortium composé d’un partenaire allemand (Département de Dermatologie, Université de Freiburg) et d'un partenaire français (LBTI-CNRS, Université de Lyon) dont les expertises dans le domaine de l’épidermolyse bulleuse et de la matrice extracellulaire sont reconnues mondialement. Il sera organisé en 4 tâches complémentaires qui visent à : 1) caractériser l’organisation et la composition de la matrice collagénique de la peau EBD ; 2) analyser l’influence des échanges de facteurs solubles entre le derme et l’épiderme ; 3) évaluer le rôle des protéases impliquées dans le remodelage de la MEC ; 4) valider la pertinence des biomarqueurs identifiés dans les tâches précédentes sur des échantillons cliniques.

En conclusion, le programme de recherche proposé nous apportera des informations essentielles pour la compréhension des paramètres gouvernant les formes sévères de l’EBD et devrait conduire à au moins deux types d’applications en santé humaine : de nouveaux biomarqueurs de la progression de la maladie et de nouvelles perspectives thérapeutiques qui permettront à la fois d’améliorer la prise en charge personnalisée des patients et le suivi des essais cliniques. Il pourrait également avoir des retombées positives pour la compréhension et le traitement d’autres types de plaies de nature inflammatoire ou fibrotique.