Inhibiteurs Theranostiques du TNFa – Theranalpha

Le TNFa est une cytokine homotrimérique du système immunitaire dont la surproduction est associée à de nombreuses maladies inflammatoires chroniques dont la polyarthrite rhumatoïde (PR). Les médicaments anti-TNFa sur le marché sont des anticorps monoclonaux (infliximab, adalimumab, golimumab et certolizumab) ou des récepteurs solubles du TNFa (etanercept). Ces médicaments biologiques présentent plusieurs inconvénients comme :
-une diffusion limitée
-un mode d’administration inconfortable (sous-cutané ou intraveineux)
-des couts de production et en conséquence de vente élevés
-une immunogénicité responsable de résistances au traitement
-des effets indésirables comme un risque accru d’infections opportunistes

Pour surmonter ces inconvénients, plusieurs programmes de recherche ont identifié des petites molécules inhibitrices du TNFa. En particulier, le SPD304 (identifié en 2005), est une molécule de référence qui inhibe l’activité du TNFa par détrimérisation. Le SPD304 n’a jamais été évalué in vivo en raison d’une forte toxicité et d’une activité modérée. Malgré de nombreux travaux, aucune petite molécule inhibitrice du TNFa active par voie orale n’a été identifiée jusqu’à présent pour un objectif thérapeutique ou pour être radiomarquée en vue d’obtenir un traceur diagnostique de l’inflammation dans la PR.

L’objectif global du projet Theranalpha est la conception et l’évaluation in vitro et in vivo d’une petite molécule théranostique inhibitrice du TNFa qui permettrait d’obtenir simultanément :
-Un candidat médicament fluoré actif par voie orale caractérisé par un profil ADMET adéquat à une dose thérapeutique et une preuve de concept d’activité chez l’animal dans un modèle représentatif de la PR (arthrite au collagène).
-Un candidat médicament diagnostique radiomarqué (18F) actif par voie injectable caractérisé par une preuve de concept en imagerie PET chez l’animal dans un modèle représentatif de la PR (arthrite au collagène).

Le projet Théranalpha est basé sur des travaux préliminaires des partenaires du projet qui ont conduit à l’identification de deux petites molécules inhibitrices de l’activité du TNFa in vitro à une concentration dix fois plus faible que le SPD304 ce qui, à notre connaissance, constitue le meilleur résultat sur le sujet à ce jour. Ces deux composés sont construits rationnellement avec un motif pyridine de manière à le marquer par un fluor.

Le projet Théranalpha vise à résoudre des besoins médicaux actuels :
-produire un médicament anti-TNFa actif par voie orale. Aucun médicament anti-TNFa actuellement sur le marché ou en développement clinique n’est actif par voie orale. Cette voie d’administration permet d’améliorer le confort des patients et d’utiliser le produit plus tôt dans la progression de la maladie.
-produire un traceur diagnostique radiomarqué au 18F de manière à :
-confirmer le diagnostic clinique de la PR en détectant le TNFa soluble et membranaire
-déterminer l’état de progression de la PR en diagnostiquant l’activité inflammatoire dans les articulations
-déterminer et prédire la réponse au traitement. En particulier l’évaluation précoce d’une non-réponse au traitement fait sens au regard du coût important des biothérapies.
-suivre l’efficacité du traitement en évaluant l’activité inflammatoire avant et pendant le traitement ce qui fait sens au regard des effets secondaires importants des biothérapies