Décryptage d'un nouveau mécanisme régulant l'assemblage/désassemblage des lattices galectine-glycoprotéines au cours des interactions cellule-cellule – sweetGalLat

Toutes les cellules dans la nature sont recouvertes d'une couche dense de glycanes liés à des protéines et des lipides. Ce "glycome" est décodé par des protéines qui se lient spécifiquement à ces motifs saccharidiques, les lectines. Les interactions lectine-glycanes sont essentiels pour les systèmes biologiques. La nature multivalente à la fois des lectines et de leurs ligands saccharidiques permet la formation de réseaux lectines-glycanes qui aident à organiser les macromoléculaires à la surface de la cellule. Ces ensembles ordonnés de lectines et de glycanes sur la surface cellulaire jouent un rôle majeur dans la transduction du signal dans différents processus biologiques, ainsi que dans les interactions cellule-cellule. Par conséquent, les cellules régulent ces processus en modulant l'assemblage/désassemblage de ces réseaux de protéines-glycanes.
Les galectines sont une famille de lectines multivalentes qui se lient spécifiquement aux glycanes contenant des motifs ß-galactosides. Elles présentent des fonctions diverses dans des tissus spécifiques et médient des processus liés au développement cellulaire. Récemment, nous avons proposé un nouveau mécanisme de modulation de ces interactions cruciales, et ceci dans le cas du développement précoce des lymphocytes B. Au cours du développement des cellules B qui a lieu dans la moelle osseuse, les cellules stromales sécrétant la galectine-1 (Gal1) constituent une niche cellulaire spécifique pour les cellules pre-BII en cours de différentiation. En plus de se lier aux glycosylations présentent à la surface des cellules stromales et pre-BII, Gal1 est également un ligand du récepteur de cellules pre-BII (pre-BCR). Ces interactions médiées par Gal1 induisent le regroupement des récepteurs et donc son activation, premier point de contrôle de la différenciation des cellules B. L'interaction GAL1/pre-BCR est le premier exemple d'une interaction Gal1/protéine non-glycosylée dans le compartiment extracellulaire. Nous avons montré que l'interaction Gal1/pre-BCR modifie l'affinité de Gal1 pour certains de ses ligands saccharidiques. Cette modulation fine des interactions Gal1/glycanes peut être un mécanisme stratégique pour permettre l'activation du pre-BCR et le départ des cellules pre-BII de leur niche.
Le concept d'une modification physiologique de l'affinité de liaison d'une galectine pour ses ligands saccharidiques par une interaction Gal/protéine est original et nouveau. Ce niveau supplémentaire de régulation moléculaire à la surface de la cellule doit être pleinement caractérisé in vitro et in vivo afin de comprendre les caractéristiques structurales et la spécificité de régulation de cet assemblage/désassemblage du réseau d'interactions Gal-dépendant. Les objectifs de ce projet sont le décryptage au niveau structural de ce nouveau mécanisme, la visualisation de la modulation des interactions du réseau d'interactions de la galectine dans le contexte cellulaire, et l'exploration de nouveaux réseaux galectine-dépendant qui pourraient également dépendre de ce type de régulation. Afin d'atteindre ces objectifs, nous utiliserons une approche multidisciplinaire combinant des études structurales par RMN liquide et solide, des techniques de glycomique et la biologie cellulaire. La caractérisation in vitro et in vivo de ce nouveau mécanisme ouvrira de nouvelles perspectives sur les phénomènes de reconnaissance cellulaire joués par les galectines. En outre, ce projet fournira une nouvelle feuille de route pour le développement d'inhibiteurs ciblant les réseaux galectine-dépendants dans des situations pathologiques telles que les cancers.