MOLECULES LIBERANT LE MONOXYDE DE CARBONE (CO-RMs) COMME AGENTS THERAPEUTIQUE POUR STIMULER LA CICATRIZATION – CO-HEAL

Les blessures chroniques affectant notamment les patients diabétiques représentent un problème de santé publique majeur en termes de coût d’hospitalisation et de morbidité. Actuellement, le choix des traitements pour favoriser la cicatrisation est limité. La cicatrisation inclut trois phases qui se chevauchent: inflammation, néoangiogénèse et remodelage tissulaire; ainsi que de nombreux types cellulaires tels que macrophages, fibroblastes, kératinocytes et cellules endothéliales, qui réparent et régénèrent le tissu endommagé de manière coordonnée. De récentes études révèlent que l’enzyme cytoprotectice hème oxygénase-1 (HO-1) peut moduler d’importants mécanismes de réparation lié à la cicatrisation. HO-1 catalyse la dégradation de l’hème en fer libre, biliverdine et monoxyde de carbone (CO). Le CO est une molécule de signalisation ubiquitaire, nécessaire aux cellules pour contrebalancer un stress oxydant et des dommages tissulaires. HO-1 est hautement exprimée dans la peau lésée et un traitement par inhibiteur de HO-1 retarde la cicatrisation de la plaie ; en revanche, chez la souris surexprimant HO-1 au niveau des kératinocytes, on observe une amélioration de la néovascularisation et une accélération de la cicatrisation. Ces données suggèrent qu’une amplification ciblée de l’axe HO-1/CO constitue une stratégie envisageable pour améliorer la cicatrisation. Le développement de molécules capables de délivrer des quantités précises de CO dans les tissus (CO-Releasing Molecules ou CO-RMs), ayant des propriétés anti-inflammatoires et des effets bénéfiques, représente une technologie prometteuse pour l’exploitation thérapeutique du CO comme traitement de cette pathologie.
Nous proposons une approche compréhensive s’articulant autour de deux axes majeurs : synthèse et optimisation de nouveaux CO-RMs photoactivables et CO-RMs nanomaterials pour des applications topiques et études des propriétés pro-cicatrisantes de ces composés in vitro et in vivo. Nous poursuivrons les objectifs suivants. L’objectif 1 regroupera la conception et la caractérisation de nouveaux CO-RMs capables de délivrer du CO après photoactivation et de CO-RMs nanomaterials maximisant le relarguage, l’efficacité et la spécificité du CO. Dans l’objectif 2, nous étudierons les effets modulateurs de ces composés sur des processus impliqués dans la cicatrisation, tels que la migration et la prolifération des kératinocytes/fibroblastes, l’acitivité angiogénique des cellules endothéliales et l’inflammation macrophagique. L’efficacité de ces nouveaux composés sera également évaluée en conditions expérimentales de type diabète (cellules cultivées en hypoxie sous un taux de glucose élevé). L’objectif 3 sera une approche in vivo, dans laquelle les CO-RMs les plus prometteurs seront testés comme nouveaux agents topiques pour stimuler la cicatrisation chez des souris saines et diabétiques.

L’aspect multidisciplinaire et l’expertise des différents partenaires du projet en chimie, biologie cellulaire et pharmacologie représentent les atouts et la valeur ajoutée de ce projet. Les partenaires du projet partagent un intérêt mutuel pour les CO-RMs et leurs applications thérapeutiques. Dans les faits, ce projet commun est bien équilibré, puisqu’il combine l’expertise du Dr Foresti sur les propriétés pharmacologiques des CO-RMs avec celle du Dr Schatzschneider sur la synthèse de nouveaux photoCO-RMs et CO-RMs nanotransporteurs. L’utilisation topique des CO-RMs, spécialement conçue pour le traitement des plaies représente de manière certaine une approche technologique inédite et le coeur de ce projet. Les deux investigateurs sont reconnus par la communauté scientifique Européenne et possèdent le savoir-faire nécessaire à la réussite de ce projet. Ainsi, cette collaboration internationale représente un véritable avantage compétitif dans ce champ de recherche.