Imagerie de l’inflammation cérébrale dans l’AVC ischémique : développement d’une sonde nanoparticulaire multimodale & méthodes d’imagerie cérébrale – NanoBrain

L’accident vasculaire cérébral (AVC) touche un million de personnes par an dans l’Union Européenne. C’est une maladie grave, dont l’issue est fatale dans un tiers des cas. Les deux tiers des survivants conservent des séquelles, certains devenant dépendants dans leur vie quotidienne. En tant que 3ème cause de mortalité et 1ère cause de handicap acquis chez l’adulte, l’AVC est un enjeu majeur de santé public. L’accident ischémique, qui résulte de l’occlusion d’une artère cérébrale, représente 88% des AVC. Le seul traitement approuvé de l’AVC ischémique est la thrombolyse. Cependant, moins de 5% des patients reçoivent ce traitement, ce qui laisse la vaste majorité des patients sans option thérapeutique. L’inflammation post-AVC représente une cible thérapeutique prometteuse. En effet, les études chez le rongeur ont montré que le fait de limiter l’inflammation diminuait les séquelles dues à l’AVC. Cependant, les quelques études cliniques qui ont évalué l’effet des thérapies anti-inflammatoires dans l’AVC se sont révélées soit négatives, soit peu concluantes. Ainsi, il existe un besoin urgent de nouvelles approches thérapeutiques, associées à des outils diagnostiques compagnons, afin d’assurer une stratification optimale des patients éligibles à ces nouvelles thérapeutiques, ainsi que le suivi non-invasif de leurs effets.
NanoBrain est basé sur le concept novateur d’utiliser l’intégrine Mac-1 comme cible d’imagerie dans l’AVC. Pour cela, nous avons pour objectifs : 1) de développer une sonde d’imagerie multimodale (IRM, microscopie intravitale, et scanner spectral) avec des propriétés optimales pour l’imagerie in-vivo ; et 2) d’établir la preuve de concept que l’imagerie de Mac-1 est faisable et utile dans un modèle murin d’ischémie cérébrale. La sonde consiste en une nanoparticule (NP) de GdF3 PEGylée et équipée d’un fluorophore. Elle a été développée par Pr Parola (ENS Lyon) dans le cadre du projet Européen FP-7 LUPAS. Les données préliminaires obtenues par M. Wiart (Creatis) ont montré que ces nanoparticules avaient une pharmacocinétique favorable pour l’imagerie in-vivo et qu’elles pouvaient être visualisées à l’aide de l’imagerie du K-edge du Gadolinium par rayonnement Synchrotron. Ces travaux ont donné lieu à des communications conjointes au congrès de la société Européenne d’imagerie moléculaire en 2014 et 2015.
Dans NanoBrain, la NP sera fonctionnalisée avec un antagoniste humain de Mac-1 développé par le Pr Vorup-Jensen (université de Aarhus au Danemark) grâce à un espaceur proposé par Pr Lecouvey (CSPBAT Paris). L’immunotoxicité de chaque sonde d’imagerie sera soigneusement évaluée par Pr Marche (AICD). Les interactions ligand-cible seront étudiées par spectroscopie RMN par Pr Lancelin (ISA). Un test in-vitro de cellules exprimant Mac-1 permettra de départager les meilleurs candidats. Les caractéristiques in-vivo (pharmacocinétique, biodistribution, élimination, passage de barrière hématoencéphalique endommagée) seront évaluées pour déterminer la sonde d’imagerie qui sera ultimement produite à grande échelle par notre partenaire industriel (MATHYM) pour être testée in-vivo. La preuve de concept de l’imagerie moléculaire de Mac-1 post-AVC sera établie chez la souris à l’aide d’une approche couplant la microscopie intravitale (CRNL), l’IRM haute résolution et l’imagerie du K-edge avec le scanner spectral (Creatis). Les résultats seront comparés avec la microscopie confocale. Une part importante du projet sera consacrée à l’automatisation de l’analyse d’image via la segmentation et la quantification des signaux dus aux NP (Creatis).
La forte implication des cliniciens, le Pr Berthezène pour la neuroradiologie et le Pr Nighoghossian pour la neurologie, garantit que le transfert clinique est pris en compte à chaque étape. Le partenariat public-privé favorise le transfert de nouvelles découvertes vers le marché et assure la commercialisation des solutions proposées par NanoBrain.