Approches convergentes vers des inhibiteurs sélectifs de FLT3 – BIODOL

Un traitement efficace des douleurs chroniques et neuropathiques revêt des enjeux socio-économiques majeurs. Une étude épidémiologique récente constate en effet que ces douleurs (d’une durée minimale de 3 mois) touchent 9% de la population adulte avec une incidence qui double après l’âge de 50 ans. Ces douleurs sont de nature et d’origine diverse (ex : lombalgie, douleurs herpétiques et cancéreuses, douleurs post-chirurgicales) et résistent dans environ 75% des cas aux médicaments actuellement sur le marché (anti-inflammatoires non stéroïdiens, opiacés faibles, antiépileptiques, antidépresseurs). Afin de réinsérer ces patients dans un environnement de travail souvent perdu suite à une pathologie très invalidante, il est urgent de concevoir des nouvelles stratégies thérapeutiques, s’attaquant non pas aux symptômes mais aux causes de ce groupe de maladies. Parmi les nombreux mécanismes biochimiques participant aux douleurs chroniques et neuropathiques, notre consortium s’intéresse plus particulièrement au récepteur FLT3 de la famille des récepteurs tyrosine kinase. Le Partenaire 3 a identifié cette cible au niveau des ganglions dorsaux rachidiens, comme responsable du caractère chronique des douleurs neuropathiques chez le rongeur. Son inactivation soit par un petit ARN interférent, soit par altération génétique (souris KO pour le gène codant pour la protéine FLT3) rend insensible le rongeur à un stimulus nociceptif entrainant une douleur neuropathique chez l’animal normal. Le mécanisme biochimique semble impliquer une activation de nature encore inconnue du récepteur ionotropique TRPV1 situé à la terminaison de neurones sensitifs primaires.
Le blocage de l’interaction entre FLT3 son ligand naturel (cytokine FL) apparait donc comme une stratégie de premier choix pour s’attaquer à la cause des douleurs chroniques. Un criblage virtuel de 5 millions de molécules conduits par le partenaire 1 a permis d’identifier des touches susceptibles de reproduire l’interaction de FL avec son récepteur FLT3, dont 6 ont été confirmées par le partenaire 3 comme capables d’inhiber in vitro l’interaction de FL avec le récepteur FLT3 ainsi que son activation intracellulaire induite après phosphorylation de la tyrosine 969. Une de ces touches (BD001) est capable de bloquer l’activation induite par FL de l’activation du récepteur TRPV1 de ganglions dorsaux rachidiens et réverse in vivo (administration intrapéritonéale d’une dose de 5 mg/Kg) les douleurs neuropathiques induites chez le rongeur (rat, souris) par ligature lâche du nerf sciatique. BD001 est le premier inhibiteur extracellulaire de FLT3 faisant la preuve de concept que le blocage de cette cible réverse bien les douleurs neuropathiques chez le rongeur. Ses propriétés pharmacodynamiques (affinité pour FLT3, sélectivité) et pharmacocinétiques (biodisponibilité par voir orale, métabolisme, passage de la barrière hémato-méningée) doivent toutefois être optimisées pour envisager des études cliniques chez l’homme.
Le projet BIODOL a pour but de compléter notre travail préliminaire à travers trois stratégies convergentes d’identification d’inhibiteurs puissants et sélectifs du récepteur FLT3 :
(1) Optimisation par chimie médicinale de la touche existante (BD001) ;
(2) Criblage expérimental de la Chimiothèque Nationale du CNRS afin d’identifier des alternatives chimiques à notre touche de départ ;
(3) Identification de peptides transmembranaires intercepteurs, issus de la séquence de récepteurs tyrosine kinases (FLT3 et récepteurs voisins) susceptibles d’inhiber l’activation du récepteur FLT3 passant par son hétérodimérisation.

En réunissant trois partenaires aux expertises complémentaires (chimie médicinale, criblage à haut débit, neuropharmacologie) nous espérons ainsi délivrer en 3 ans un candidat clinique capable de traiter à terme les douleurs chroniques et neuropathiques.