Modulateurs de VCP : une nouvelle stratégie pour le traitement de la maladie d'Alzheimer – VIDALZ

La maladie d’Alzheimer (MA) est la cause la plus fréquente de démence chez les individus âgés de 65 ans et plus. Elle représente 60 à 80% des formes de démence. Pour l’heure, aucun traitement curatif de la maladie n’est disponible et les traitements sont essentiellement symptomatiques. La MA est une maladie multifactorielle, de progression lente et longtemps asymptomatique. Elle regroupe deux processus physiopathologiques : la formation des dépôts amyloïdes, que nous appelons pathologie amyloïde et la dégénérescence neurofibrillaire, ici appelée pathologie Tau. La pathologie amyloïde se caractérise par la dérégulation du métabolisme du précurseur du peptide Abeta (APP) favorisant la production de peptides Abéta pro-agrégatifs, leur oligomérisation, la synaptotoxicité et la formation dans le parenchyme cérébral des dépôts amyloïdes. Selon l’hypothèse physiopathologique communément admise, ce sont ces peptides Abéta mal conformés qui seraient neurotoxiques et favoriseraient l'émergence et la progression de la pathologie Tau. Cette pathologie Tau se caractérise par l’accumulation intraneuronale et l’agrégation sous forme fibrillaire, de protéine microtubulaire Tau anormalement et hyperphosphorylée. La majorité des efforts thérapeutiques passés et actuels considère l'un ou l'autre des deux processus physiopathologiques mais les essais cliniques de phase III demeurent sans bénéfices pour la maladie. Cependant, un processus commun à ces deux mécanismes est l'apparition de protéines mal conformées et leur accumulation sous forme d'agrégats. Il existe une machinerie cellulaire de vigilance de l'homéostasie protéique et l'élimination de ces protéines "anormales". Les systèmes de protéolyse des protéines comme le protéasome, la voie endosome/lysosome, l’autophagie ou encore la dégradation associée au réticulum endoplasmique font partie des systèmes impliqués dans le recyclage et/ou l’élimination de protéines à la conformation anormale. Un ou plusieurs de ces systèmes sont défectueux dans les maladies neurodégénératives. Au carrefour de ces mécanismes de vigilance se trouve VCP (protéine contenant de la valosine) - une AAA-ATPase aux fonctions cellulaires multiples- encore appelée p97, TER94 ou CDC48 suivant les organismes étudiés. Cette protéine est une cible thérapeutique potentielle pouvant favoriser l’élimination des protéines mal conformées. Suite à une collaboration de longue date entre les chimistes et biochimistes de l’UMR-S1172 et la société AlzProtect, nous avons développé une famille de petites molécules appelées MSBD (Melnyk et al. WO 2006 051489) agissant à la fois sur la pathologie amyloïde et la pathologie Tau et dont le chef de fil est aujourd’hui en phase I des essais cliniques. L’originalité de ces composés est qu’ils agissent sur la diminution de production du peptide Abéta tout en préservant la production d’autres fragments métaboliques essentiels de l’APP in vitro et in vivo. De plus, nos résultats préliminaires montrent un effet in vitro et in vivo en améliorant les fonctions cognitives sur notre modèle transgénique de pathologie Tau hippocampique. En parallèle, nous avons également recherché les ligands biologiques de ces molécules à l’aide de sondes chimiques dérivées des molécules MSBD. VCP est retrouvée comme le ligand majeur de nos molécules. Bien que nos résultats préliminaires de modélisation moléculaire, la sélection d'un pharmacophore, nos résultats cellulaires et chez l'animal tendent à suggérer que l'activité de nos molécules est dépendante de VCP, la démonstration reste à apporter. L'objectif principal de ce projet est donc de valider VCP comme nouvelle cible thérapeutique des maladies neurodégénératives et plus précisément démontrer que la modulation de VCP, par un mécanisme qui reste à établir, permet de moduler le métabolisme de l'APP vers une voie non pathologique et de préserver ou restituer des fonctions cognitives détériorées par la pathologie Tau. Ce projet présente un intérêt fondamental à la compréhension du