Anévrismes intracraniens : des formes familiales aux méchanismes physiopathologiques – I-CAN

L'anévrisme intracrânien (IA) est une anomalie vasculaire cérébrale asymptomatique affectant 3,2% de la population générale. La complication dramatique de l'IA est sa rupture, entraînant une hémorragie méningée conduisant au décès dans 50% des cas ou à un handicap sévère. Il n'y a malheureusement aujourd'hui aucun outil diagnostic pour prédire la formation et/ou la rupture d'un IA chez un individu donné. De plus, il n'existe pas de traitement pharmacologique permettant de prévenir la rupture de l'IA et l'hémorragie sous-arachnoïdienne qui en résulte. Les traitements actuels sont invasifs avec un risque important de morbidité de la procédure. La prise en charge des patients atteints d'IA reste ainsi extrêmement difficile.
Bien que la pathogenèse de l'IA ait fait l'objet de nombreuses études au cours des dix dernières années, les mécanismes responsables de la formation IA, de leur évolution et de leur rupture sont encore inconnus et il n'existe pas de modèles animaux pertinents d'IA. Il est cependant démontré que les antécédents familiaux d'IA prédisposent à la formation et à la rupture d'IA. Des données récentes suggèrent une composante génétique de la formation IA, avec des modes hétérogènes de transmission et de pénétrance.
Notre projet, qui rassemble des neuroradiologues, des généticiens et des biologistes vasculaires, a pour objectif de répondre au besoin urgent de découvrir les mécanismes physiopathologiques de l'IA et de développer des outils de diagnostic et de prévention des risques de rupture d'IA. Nous proposons d'identifier des variants causaux d'IA par séquençage d'exome dans les formes familiales de la maladie. Nous émettons l'hypothèse que l'analyse fonctionnelle des variants ainsi identifiés fournira (i) des indices pour comprendre les mécanismes pathologiques de la formation IA et (ii) les bases pour le développement d'outils de diagnostic.
En s'appuyant sur nos données préliminaires, qui ont déjà permis d'identifier un tel variant, et la combinaison des approches génétiques et fonctionnelles que nous développons, les objectifs spécifiques de notre projet sont:
- D'identifier les variants IA causant dans les formes familiales d'IA par l'ensemble de séquençage d'exome;
- De comprendre la fonction de ces gènes/variants et d'identifier les mécanismes moléculaires impliqués dans la formation et la rupture des IA par des approches appropriées dans des modèles cellulaires (cellules endothéliales et musculaires lisses artérielles) et par la génération de modèles animaux originaux pertinents;
- De découvrir des biomarqueurs potentiels de risque de formation et/ou de rupture d'IA.