Sérine-protéases agonistes de Protease-Activated Receptor 2 et fibrose pulmonaire idiopathique – PARIS-IPF

Les fibroses pulmonaires sont des maladies caractérisées par la destruction du parenchyme pulmonaire et l’accumulation de matrice extra-cellulaire (MEC). La fibrose pulmonaire idiopathique (FPI) est la plus fréquente des fibroses pulmonaires. Son pronostic est dévastateur, il n’existe actuellement aucun traitement efficace. Au contraire, dans la pneumopathie organisée cryptogénique(POC) la fibrose est réversible, spontanément ou sous l’effet des corticoïdes. Nous avons récemment démontré que Protease-Activated Receptor(PAR)-2, un récepteur quasi-ubiquitaire de la famille des Récepteurs Couplés aux Protéines G (GPCR), qui exerce des fonctions pléiotropiques par induction de voies de signalisation multiples, participe à la progression de la fibrose pulmonaire. PAR-2 est activé de façon irréversible par clivage protéolytique par un nombre limité de protéases (agonistes). L’hypothèse de ce projet est que l’inhibition de PAR-2, de ses agonistes majeurs et/ou des voies de signalisation conséquentes à son activation par des inhibiteurs spécifiques limitera la progression de la fibrose pulmonaire. Nous utiliserons des approches intégrées, allant de l’analyse de matériel humain à l’utilisation de modèles cellulaires et animaux. Nous identifierons dans le matériel de patients les agonistes majeurs de PAR-2, comparerons leur expression dans FPI et POC et caractériserons leur mode d’action in vitro et ex vivo. Nous établirons, par des méthodes basées sur le peptide array, les profils kinomiques induits par ces agonistes dans des fibroblastes dérivés de tissus normaux et fibrotiques, validerons leur importance ex vivo dans FPI et la POC, analyserons les voies de signalisation communes et divergentes, et éluciderons l’implication de PAR-2 dans les voies de signalisation mises en évidence. Enfin, nous déterminerons, dans un modèle murin de fibrose pulmonaire induite par la bléomycine, les effets de la modulation génétique et pharmacologique des cibles ainsi identifiées. L’identification des mécanismes différentiels conduisant à une fibrose réversible ou irréversible devrait permettre de définir des cibles thérapeutiques potentielles pour le traitement de la FPI.