La barrière hémato-encéphalique: de la méningite bactérienne à la délivrance de médicaments dans le cerveau – NEMBRAIN

Les cellules endothéliales cérébrales, à l’interface entre la circulation sanguine et le système nerveux central, constituent une barrière spécialisée (barrière hémato-encéphalique, BHE), assurant l’homéostasie du cerveau. Grâce à la présence de jonctions intercellulaires serrées et l’expression d’enzymes et de transporteurs spécifiques, ces cellules constituent un filtre étanche et extrêmement sélectif, à travers lequel seuls les aliments nécessaires au cerveau sont transmis et les déchets sont éliminés. Les propriétés uniques de ces cellules reposent sur leur interaction avec d'autres composants de l'unité neurovasculaire (astrocytes, péricytes , neurones et membrane basale). Du fait de sa perméabilité sélective, seuls 2% des médicaments actuels peuvent atteindre le cerveau.
Malgré les avancées récentes dans notre compréhension des propriétés des composants de l'unité neurovasculaire, notre connaissance limitée de l'interaction fonctionnelle entre ces composants et le manque de modèle approprié de BHE humaine contribue aux grandes difficultés rencontrées actuellement pour la conception de drogues efficaces pour le traitement des pathologies cérébrales , dont certaines présentent un fort impact socio- économique (accident vasculaire cérébral, maladie d'Alzheimer, épilepsie, sclérose en plaques).

Parmi les micro-organismes qui sont pathogènes pour l'être humain et capable d'envahir la circulation sanguine, seuls quelques-uns ont acquis la capacité de coloniser les tissus cérébraux humains, après avoir traversé la BHE. Parmi ceux-ci, Neisseria meningitidis (Nm ou méningocoque) est le plus fréquent et le plus efficace. Cette bactérie a sélectionné des stratégies efficaces pour moduler et subvertir les propriétés fondamentales de la BHE et ainsi coloniser le cerveau avec une perte minimale de l’intégrité de la BHE. En tant que tel, ce micro-organisme représente un outil puissant pour disséquer les mécanismes moléculaires complexes impliqués dans le contrôle de l'homéostasie de la BHE et identifier de nouvelles stratégies pour la délivrance de composés thérapeutiques dans le cerveau.

Notre projet vise donc à entreprendre une étude approfondie des mécanismes par lesquels N. meningitidis modifie les propriétés de la BHE pour accéder au cerveau. Celui-ci repose sur l’identification récente des facteurs cellulaires et bactériens clés impliqués dans l'interaction méningocoque/cellules endothéliales cérébrales et sur l’utilisation d’un nouveau modèle in vitro de BHE humaine et d’un modèle original in vivo de BHE humanisée dans un cerveau de souris que nous sommes en train de développe. Prenant avantage de ces connaissances et nouveaux outils, notre objectif ultime est de développer une stratégie régulée, transitoire - et donc sûre- pour la délivrance de médicaments dans le cerveau.

Pour atteindre cet objectif, nous allons:

i ) Elucider le réseau complexe d'interactions moléculaires et de voies de signalisation sélectionné par N. meningitidis pour coloniser la vascularisation cérébrale et modifier la perméabilité de la BHE, dans l'objectif d'identifier des stratégies similaires pour délivrer des médicaments à travers la BHE.
ii) Prenant avantage des nouveaux modèles in vitro et in vivo de BHE humaine développés, démontrer qu'une molécule chimère comprenant l’épitope des pili du méningocoque responsable de l'ouverture de la BHE peut constituer la base d’un cargo moléculaire pour la délivrance de drogues à travers la BHE.

Ce projet collaboratif sera mené par des équipes reconnues pour leur expertise sur la vascularisation cérébrale et la pharmacologie des récepteurs ( Sandrine Bourdoulous & Stefano Marullo , Institut Cochin , Paris ) et sur la physiopathologie des infections méningococciques (Xavier Nassif , Necker , Paris ). Ce projet offre une occasion unique de combiner leur expertise complémentaire pour développer de nouveaux outils et approches pour résoudre un problème majeur de santé humaine.