Noyaux médians du thalamus ventral et consolidation systémique du souvenir spatial – THALAME

Quatre partenaires fédéreront des approches complémentaires pour lever le voile sur le rôle joué par les noyaux ReRh dans la persistance des souvenirs. Comme une performance mnésique repose sur un usage adapté du souvenir dans une tâche orientée vers un but, nous enregistrerons des cellules de lieu dans l’hippocampe et des cellules codant le but spatial dans le cortex préfrontal après lésion des noyaux ReRh. Nous déterminerons l’implication fonctionnelle des voies neuroanatomiques thalamocorticales et thalamo-hippocampiques dans la consolidation et/ou le rappel de l’information spatiale par des méthodes anatomo-fonctionnelles associant le traçage monosynaptique des voies nerveuses et l’imagerie cellulaire. La récupération d’un souvenir ancien s’accompagnant d’une activation corticale qui n’apparait pas lors du rappel d'un souvenir récent, cette activation pourrait être affectée par des lésions des noyaux thalamiques; des études d’imagerie cellulaire fonctionnelle permettront de le déterminer. La consolidation systémique s’accompagne de la formation de nouvelles synapses dans le cortex. Nous examinerons la densité et le degré de maturité des épines dendritiques dans le cortex et l’hippocampe à un délai post-apprentissage court (souvenir récent) vs. long (souvenir ancien). La consolidation mnésique implique aussi les néo-neurones hippocampiques générés chez l'adulte. Cette neurogenèse pourrait être modulée indirectement par les projections thalamiques vers l’hippocampe. L’incidence de lésions des noyaux ReRh sur la régulation de la neurogenèse hippocampique sera étudiée. Enfin, la persistance d’un souvenir impliquant des régulations épigénétiques comme l’acétylation des histones sur la chromatine, nous analyserons ces régulations dans l’hippocampe et le cortex préfrontal après une lésion thalamique.

Partenaire 1 (Strasbourg): Les effets d’une lésion des noyaux ReRh sur la persistance d’un souvenir précis ont été confirmés. Chez des rats ayant, après la lésion, été élevés pendant 40 jours dans un environnement physiquement et socialement enrichi, ces effets sont atténués. La quantification de l’expression du gène précoce c-fos a montré que l’enrichissement réorganisait la balance fonctionnelle entre le cortex préfrontal, l’hippocampe et l’amygdale. Les résultats d’analyse des épines dendritiques suggèrent que la lésion altère fortement la plasticité synaptique dans le cortex préfrontal médian, mais aussi dans l’hippocampe à long terme.
Partenaire 2 (Marseille): L’activité unitaire des cellules de lieu hippocampiques a été enregistrée chez des rats porteurs d’une lésion des noyaux ReRh au cours d’une tâche d’exploration continue d’une arène familière ou inconnue. L'activité de base de décharge des cellules de lieu n'est pas altérée, mais les analyses complémentaires ont permis de montrer une contribution importante des noyaux ReRh à la stabilité des représentations spatiales implémentées par les cellules de lieu.
Partenaire 3 (Toulouse) : Les travaux sur la neurogenèse viennent de démarrer. Les rats sont lésés à Strasbourg, des coupes de leur cerveau sont envoyées à Toulouse pour analyse.
Partenaire 4 (Bordeaux) : Dans le cadre des approches de neuroanatomie descriptive visant à caractériser la connectivité corticale du thalamus, ce partenaire a mis en évidence une région adjacente au Re, le noyau submédian du thalamus, dont le rôle fonctionnel a pu être évalué. Il intervient dans l’intégration d’informations prédictives par rapport à un but. Ce partenaire se focalise désormais sur les noyaux ReRh.

Partenaire 1 (Strasbourg): Finaliser l’analyse des comptages stéréologiques et compléter les comptages d’épines dendritiques corticales et hippocampiques chez des rats ayant subi une lésion des noyaux ReRh. Commencer le marquage des nouveaux neurones et les études de biologie moléculaire (acétylation des histones dans les structures d’intérêt).
Partenaire 2 (Marseille) : Les enregistrements sont terminés dans l’hippocampe, leur analyse est avancée et un manuscrit portant sur l’ensemble des données est en cours de rédaction.
Partenaire 3 (Toulouse) : Caractérisera la neurogenèse (prolifération et survie) après une lésion des noyaux ReRh (en basal et après un apprentissage) ; les premières coupes sont envoyées.
Partenaire 4 (Bordeaux) : Continuera les marquages et leur analyse en se focalisant sur les noyaux ReRh. Des discussions ont commencé avec le partenaire 1 pour organiser le couplage entre tests comportementaux et les expériences de déconnexion.

* Alcaraz F, Marchand AR, Vidal E, Guillou A, Faugere A, Coutureau E, Wolff M (2015) Journal of Neuroscience 35:13183-13193 (partenaire 4).
* Alcaraz F, Marchand A, Courtand G, Coutureau E, Wolff M (2016) European Journal of Neuroscience 44 : 1972-1986 (partenaire 4).
* Cassel JC, Pereira de Vasconcelos A (2015) Progress in Brain Research, Vol 219, pp 145-161 (partenaire 1).
* Pereira de Vasconcelos A, Cassel JC (2015) Neuroscience & Biobehavioral Reviews 5: 175-196 (partenaire 1).
* Ali M, Cholvin T, Muller MA, Cosquer B, Cassel JC, Pereira de Vasconcelos A (2017) Neurobiology of Learning and Memory 141: 108-123 (partenaire 1).
* Un manuscrit est en préparation chez le partenaire 2.

Récents ou plus anciens, nos souvenirs structurent notre identité et définissent nos savoirs et savoir-faire. Avant d’être durables, ils se consolident progressivement. Leur consolidation implique des modifications à l’échelle des synapses et des systèmes. Nous avons découvert que des lésions des noyaux reuniens et rhomboid (ReRh) de la ligne médiane du thalamus ventral altéraient, chez le Rat, la persistance d’un souvenir spatial, sans empêcher ni sa constitution initiale, ni son rappel récent (Loureiro et al., J Neurosci 32, 2012). Ces noyaux occupent une position de "hub" entre le cortex préfrontal médian (CPFm) et l’hippocampe (HIP) (Cassel et al., Prog Neurobiol 111, 2013, pour revue). Ils pourraient donc servir de relais aux interactions fonctionnelles entre le CPFm et l’HIP. De telles interactions sont essentielles à la consolidation d’un souvenir à l’échelle des systèmes, donc à sa persistance. Le domaine de la consolidation systémique des souvenirs fait l'objet d'une compétition internationale intense dans laquelle la contribution potentielle du thalamus limbique à celle des souvenirs spatiaux demeure négligée à ce jour.
Des approches complémentaires développées par 4 laboratoires partenaires (Strasbourg-UMR7364, Marseille-UMR7291, Toulouse-UMR5169, Bordeaux-UMR5287) lèveront le voile sur le rôle joué par les noyaux ReRh dans la persistance des souvenirs. Nous poursuivrons plusieurs objectifs: a) l’établissement d’un souvenir spatial requiert un traitement précoce de l’information (encodage, consolidation…) qui, s’il était altéré, pourrait conduire à la perte précoce des souvenirs. De plus, une performance mnésique repose sur un usage adapté du souvenir dans une tâche orientée vers un but. Par conséquent, nous enregistrerons des cellules de lieu dans l’HIP et des cellules codant le but spatial dans le CPFm chez des rats après lésion des noyaux ReRh; b) nous déterminerons l’implication fonctionnelle des voies neuroanatomiques thalamocorticales et thalamo-hippocampiques centrées sur le complexe ReRh à la consolidation et/ou au rappel de l’information spatiale par des méthodes anatomo-fonctionnelles associant le traçage monosynaptique des voies nerveuses par des vecteurs viraux et l’imagerie cellulaire; c) la récupération d’un souvenir ancien s’accompagne d’une activation corticale qui n’apparait pas lors du rappel d'un souvenir récent. Cette activation pourrait être affectée par des lésions des noyaux ReRh; des études d’imagerie cellulaire fonctionnelle (expression des gènes précoces: c-fos, zif268, arc) permettront de le déterminer; d) la consolidation systémique s’accompagne d’un remaniement des circuits neuronaux impliquant la formation de nouvelles synapses dans le CPFm. Nous examinerons la densité et le degré de maturité des épines dendritiques dans l’HIP et le CPFm après lésions des ReRh à un délai post-apprentissage court vs. long; e) la consolidation mnésique implique les néo-neurones hippocampiques générés chez l'adulte. Cette neurogenèse pourrait être modulée indirectement par les projections des noyaux ReRh vers la région CA1 (des résultats préliminaires suggèrent qu'une telle lésion impacte la maturation des nouveaux neurones). L’incidence de lésions des noyaux ReRh sur la régulation de la neurogenèse hippocampique sera étudiée ; f) la consolidation et la persistance d’un souvenir impliquent des régulations épigénétiques comme l’acétylation des histones sur la chromatine. Nous analyserons ces régulations dans l’HIP et le CPFm chez l’animal porteur d’une lésion du ReRh en l’absence de tout apprentissage spatial, puis au cours d’un tel apprentissage.
Ce projet ambitieux vise à découvrir les mécanismes neurobiologiques par lesquels les noyaux ReRh contribuent à la persistance d’un souvenir. Notre approche pourrait révéler ces noyaux comme zone de choix pour des stimulations cérébrales profondes dans le cadre de futures recherches précliniques destinées à améliorer les fonctions mnésiques.