Magnéto-Chimiothérapie : Modélisation de la Délivrance Induite par Champ Magnétique Radiofréquence d’Anticancéreux par des Nano-Vésicules Polymères et Suivi par IRM d’un Modèle de Glioblastome – MagnetoChemoBlast

Parmi les différentes sortes de nanomédicaments, les vésicules de copolymères (polymersomes) présentent un fort potentiel, par leur stabilité colloïdale et leur capacité élevée d’encapsulation de principes actifs à la fois hydrophiles et hydrophobes. Une fois une molécule thérapeutique encapsulée, l’ouverture des vésicules peut être déclenchée en réponse à un stimulus biologique (pH, enzyme, potentiel redox…), ou externe (température, lumière, champ magnétique…). Mais si de nombreux nanovecteurs polymères permettent l’encapsulation d’une drogue et sa libération contrôlée in vitro, l'évaluation de leur biodistribution in vivo est complexe et leur intérêt thérapeutique non encore démontré. Pour résoudre ce problème, on peut leur incorporer aussi des sondes d’imagerie multimodale (fluorescence et IRM). En oncologie, ces nanovecteurs polymères multifonctionnels ont ouvert le domaine de la «nanomédecine théranostique» combinant des fonctions d'imagerie et thérapeutiques dans un système «tout-en-un».[1] Parmi les nanoparticules utilisées en biotechnologies, les nano-oxydes de fer (USPIOs) sont couramment utilisés comme agents de contraste IRM,[2] une méthode d’imagerie tridimensionnelle non-invasive et fonctionnelle du corps humain.[3] En plus d’être des agents de contraste IRM, les USPIOs sont aussi être utilisés pour tuer les cellules cancéreuses par échauffement sous champ magnétique radiofréquence. L’hyperthermie (traitement par la chaleur) a été reconnue comme traitement du cancer, en synergie avec une chimiothérapie ou une radiothérapie.[4] Contrairement aux traitements conventionnels d’hyperthermie visant à la destruction des cellules tumorales par choc thermique,[5] la stratégie proposée ici est d’échauffer localement la membrane des polymersomes sous champ magnétique RF, avec pour conséquence de modifier la perméabilité de la membrane et d’induire une libération accélérée de la drogue. Cette approche de «magnéto-chimiothérapie» est apparue il y a une dizaine d’années avec des liposomes thermosensibles et connaît un développement fort avec des nanovecteurs polymères. Notre objectif est de combler le manque de compréhension fondamentale de la magnéto-chimiothérapie, en particulier sur son mécanisme d’action quand des cellules tumorales sont tuées sans que le tissu ne soit chauffé. On utilisera deux niveaux de modélisation : une approche physique basée sur la microfluidique, la thermographie infrarouge à haute résolution, et les simulations numériques ; une autre biologique, à la fois in vitro (cytotoxicité, voie d’internalisation cellulaire) et in vivo (traitement d’une tumeur sous-cutanée), les deux niveaux d’étude portant sur les mêmes systèmes physicochimiques, afin de décrire le mécanisme en totalité. Le modèle biologique sera une tumeur induite par des cellules cancéreuses gliales C6 de rat injectées à des souris en sous-cutané. C’est un modèle volontairement simplifié par rapport à un cancer cérébral, plus réaliste que de s’attaquer à une tumeur profonde, afin de garder à l’esprit que l’explication des rouages de la délivrance de médicament anticancéreux par des nanovecteurs dans un tissu biologique vivant est déjà une gageure. Dans les cas cliniques de glioblastome de haut grade, l’accès à la tumeur cérébrale est facilité par la rupture de la barrière hémato-encéphalique. Dans nos expériences, le ciblage de la tumeur sera assuré par guidage magnétique à l’aide d’un aimant permanent placé sur la peau près de la tumeur, dans le but d’atteindre la concentration de nanovecteurs minimale qui sera prédéterminée. Tout au long du projet, les modélisations physique et biologique seront conduites en parallèle. Le suivi des vecteurs magnétiques sera comparé aux profils de concentration dans des micro-canaux appropriés pour modéliser les capillaires sanguins perméables d’une tumeur. Un soin particulier sera porté à l’analyse quantitative des profils de température et de concentrations au voisinage des vésicules thermosensibles.