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Blanc - SIMI 7 - Chimie moléculaire, organique, de coordination, catalyse et chimie biologique (Blanc SIMI 7)
Edition 2013


SynthAx


Synthèse énantiosélective de furanes et pyridines atropisomères par interconversion de chiralité centrale à axiale

Combinaison de l’organocatalyse avec la conversion de la chiralité : Synthèse atroposélective d’hétérobiaryles
Des nouveaux composés hétéroatropisomériques de type 4-aryl–furanes ou –pyridines énantiomériquement enrichis sont obtenus par organocatalyse énantiosélective permettant le contrôle de la chiralité centrée, suivie d’une étape d’aromatisation oxydante conduisant à la formation des atropisomères correspondants avec de hauts niveaux de conversion de la chiralité centrée à axiale.

Atropisomeric 4-aryl–furanes ou –pyridines énantiomériquement enrichis
Le projet SynthAx porte sur le contrôle de la chiralité d’édifices moléculaires atropisomériques complexes par conversion de chiralité centrée à axiale. Nos approches innovantes s’appuient sur l’organocatalyse énantiosélective pour le contrôle de la chiralité centrée couplée à une aromatisation oxydante qui génère la chiralité axiale. L’objectif est la construction atroposélective d’hétérobiaryles de type aryl–furanes et –pyridines optiquement actifs qui constituent un réel défi synthétique. En effet, contrairement aux atropisomères carbonés de type biaryle, les dérivés hétéoaromatiques correspondants ont été moins étudiés car bien plus difficiles à obtenir. Cela est le résultat d’une part du manque de méthodes synthétiques efficaces et suffisamment générales et d’autre part de barrières de rotation plus faibles en particulier dans le cas des atropisomères incorporant un cycle à cinq chaînons. La détermination des éléments structuraux nécessaires pour obtenir des atropisomères stables à température ambiante est basée sur une étude physico-chimique utilisant la HPLC chirale pour la mesure des barrières de rotation des produits.
Les applications visées se situent dans le domaine de la synthèse totale énantiosélective de la (+)-streptonigrine, alcaloïde naturel qui possède un noyau 4-aryl pyridine et présente d’intéressantes activités antitumorales et antibiotiques et du développement de nouveaux organocatalyseurs par post-transformations sélectives.

Synthèse énantiosélective et analyse physico-chimique des atropisomères
L'optimisation des deux étapes clés (organocatalyse, oxydation) est couplée à une étude physico-chimique utilisant la HPLC chirale qui permet la mesure des barrières de rotation des produits afin de déterminer les éléments structuraux nécessaires pour synthétiser des 4-aryl-furanes et -pyridines optiquement actifs. Des études par RMN à températures variables ont permis de proposer un modèle pour expliquer le phénomène de conversion de la chiralité centrée à axiale.

Résultats

Le projet SynthAx se situe dans le domaine du contrôle de la chiralité d’édifices moléculaires complexes qui est un paramètre de première importance en synthèse organique moderne. Il exploite le concept de conversion de chiralité centrale à axiale pour développer la synthèse atroposélective d’hétérobiaryles en utilisant l’organocatalyse énantiosélective. Une étude physico-chimique utilisant la HPLC chirale a permis la mesure des barrières de rotation des racémates et la détermination d’éléments structuraux nécessaires pour obtenir des atropisomères configurationnellement stables à température ambiante dont la synthèse énantiosélective a pu être réalisée avec succès pour accéder à des 4-aryl-pyridines et -furanes. Des études préliminaires sur l’utilisation synthétique de 4-arylpyridines atropisomériques nous ont permis d’aborder la première synthèse totale énantiosélective de la (+)-streptonigrine, alcaloïde naturel qui possède un noyau 4-arylpyridine à chiralité axiale et présente d’intéressantes activités antitumorales et antibiotiques.

Perspectives

Un accès rapide à des organocatalyseurs potentiels pourrait être envisagé en exploitant la méthodologie développée pour les furanes atropisomères en introduisant une fonction phosphonate dont l’hydrolyse conduirait à l’acide phosphonique à chiralité axiale correspondant. Par ailleurs, une extension de la méthodologie nous a permis d’envisager une approche innovante pour l’accès à des [4]- et [5]hétérohélicènes configurationnellement stables dont l’accès reste très limité puisque ces deux types d'hélicènes possèdent des barrières d'énantiomérisation très faibles (inférieures à 50 kJ.mol-1). La stratégie envisagée est basée sur une conversion de chiralité centrale à hélicoïdale impliquant une réaction de Friedel et Crafts organocatalysée énantiosélective bidirectionnelle pour obtenir les bis-dihydrofuranes intermédiaires à chiralité centrée. Les premiers résultats sont très encourageants et une possibilité pour augmenter la stabilité configurationnelle conciste à ajouter un hétérocycle sur le substrat ou bien à faire les analogues soufrés via une approche différente. En effet, le remplacement du motif furane par le motif thiophène augmente de manière très significative la valeur de la barrière d’énantiomérisation. Ces perspectives d’accès aux petits hélicènes nous ont permis de soumettre une préproposition « PRC » à l’appel à projet ANR 2018, dans le défi 3 « Renouveau Industriel ».

Productions scientifiques et brevets

L’étude de l’état de l’art dans le domaine du contrôle de la chiralité axiale nous a conduits à publier dès la première année du projet un « Highlight » (Angew. Chem. Int. Ed. 2014, 53, 10861) sur les méthodes organocatalytiques énantiosélectives récentes pour la construction d’architectures polyaromatiques chirales. Les premiers résultats expérimentaux se sont concrétisés en 2016 par la publication d’une nouvelle approche pour la synthèse de 4-arylpyridines optiquement actives par conversion de chiralité centrée à axiale (Angew. Chem. Int. Ed. 2016, 55, 1401). Au cours de ces travaux, nous avons été amenés à réaliser une étude détaillée sur l’accès énantiosélectif à des 1,4-dihydropyridines qui nous a permis de corriger des résultats erronés de la littérature dans un article soumis récemment (Org. Lett. 2017, soumis). Parallèlement l’extension de la méthodologie, nous a permis de publier la première synthèse énantiosélective de deux nouvelles familles de 4-arylfuranes atropisomères (J. Am. Chem. Soc. 2017, 139, 2140) et de proposer un « Feature Article » (Chem. Comm. 2017, 53, 12385) compilant les méthodes énantiosélectives récentes pour accéder à des atropisomères comportant un cycle à cinq chaînons. Enfin, en combinant l’expérience acquise au cours de ce projet avec une analyse critique de l’état de l’art dans le domaine de la conversion de chiralité nous venons de soumettre une proposition de revue traitant de la conversion de chiralité induite par une aromatisation (Chem. Soc. Rev. 2017, soumis).

Partenaires

iSm2 Institut des Sciences Moléculaires de Marseille

Aide de l'ANR 479 120 euros
Début et durée du projet scientifique octobre 2013 - 48 mois

Résumé de soumission

Le contrôle de la chiralité dans les molécules est d’une importance capitale dans la synthèse organique moderne. Ceci est particulièrement vrai pour les industries pharmaceutiques et agrochimiques et il est bien établi que deux énantiomères peuvent présenter des activités biologiques et des toxicités différentes. Si le contrôle de la chiralité centrale est maintenant bien compris, comparativement peu de méthodes permettent un contrôle efficace de la chiralité axiale. C’est le principal défi que nous nous proposons de relever dans ce projet et nous souhaitons concentrer nos efforts sur la synthèse énantiosélective d’atropisomères hétéro-biaryliques grâce à une stratégie innovante d’interconversion de chiralité centrale à axiale.
Dans ce projet ANR blanc « SynthAx », nous envisageons la synthèse asymétrique de trois classes d’atropisomères hétéro-biaryliques en s’appuyant sur les expertises complémentaires des équipes STeRéO et Chirosciences de l’Institut des Sciences Moléculaires de Marseille (iSm2), respectivement dans les domaines de la synthèse organique (synthèse domino d’hétérocycles, organocatalyse énantiosélective, synthèse totale de produits naturels) et de la chiralité (chromatographie énantiosélective, étude stéréodynamique, analyses physico-chimiques des molécules chirales). Le cœur du projet est la mise au point de l’interconversion de chiralité efficace entre un ou plusieurs centres stéréogènes créés durant une addition de Michael énantiosélective organocatalysée et un axe de chiralité entre deux groupements aryles pendant une étape d’aromatisation. Notre projet est divisé en trois parties, chacune dédiée à la synthèse d’un atropisomère hétéro-biarylique spécifique : les 4-arylfuranes, les 2-arylpyridines et les 4-arylpyridines. Les résultats provenant de ces tâches seront valorisés à travers différentes applications comme la première synthèse totale énantiosélective de la (+)-streptonigrine, un produit naturel possédant un axe de chiralité, et le design de deux nouvelles classes d’organocatalyseurs (carbène N-hétérocyclique et acide de Brønsted).

 

Programme ANR : Blanc - SIMI 7 - Chimie moléculaire, organique, de coordination, catalyse et chimie biologique (Blanc SIMI 7) 2013

Référence projet : ANR-13-BS07-0005

Coordinateur du projet :
Monsieur Jean RODRIGUEZ (Institut des Sciences Moléculaires de Marseille)
jean.rodriguez@nulluniv-amu.fr

 

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L'auteur de ce résumé est le coordinateur du projet, qui est responsable du contenu de ce résumé. L'ANR décline par conséquent toute responsabilité quant à son contenu.