BIOpaneX: un criblage d'immuno-stimulateurs de la cellule de Paneth appliqué à la Maladie de Crohn. – BIOpaneX

La maladie de Crohn (MC) est une forme polygénique de maladies inflammatoires chroniques de l'intestin qui affecte des millions de personnes à travers le monde de par l’influence de l’environnement, comme le tabac. Actuellement la prise en charge thérapeutique des patients est loin d'être optimale avec 25-30% des patients qui ne répondent pas aux traitements biologiques et / ou aux immunosuppresseurs actuellement utilisés [1]. Aux effets secondaires indésirables associés aux thérapies actuelles, comme l’apparition de lymphomes et d'infections sévères, s’ajoute la nécessité des interventions chirurgicales pour deux tiers des patients sans pour autant permettre la guérison des patients. La MC représente donc un problème de santé publique en attente de progrès thérapeutiques.
Les patients atteints de MC souffrent de lésions transmurales au niveau de l'iléon terminal avec une nécrose programmée de leurs cellules de Paneth qui s’accompagne d’une production anormale de granules et d’une diminution de sécrétion de peptides antimicrobiens [2]. En combinant les études génétiques effectuées chez l'Homme à l’utilisation de modèles expérimentaux, le partenaire 1 a mis en exergue le rôle physiopathologique des cellules de Paneth dans la MC de par l’identification du gène majeur de prédisposition, NOD2, comme un régulateur clef de la sécrétion de peptides antimicrobiens par les cellules de Paneth [3, 4]. En accord avec ces observations, des études génomiques viennent de révéler des mutations d’autres facteurs de régulation de la biologie des cellules de Paneth. Néanmoins, les thérapies actuelles ne permettent pas de moduler la fonction des cellules de Paneth [5] ce qui nous a inciter à identifier de nouveaux immunomodulateurs des cellules de Paneth.
Les données préliminaires de notre programme de criblage de probiotiques nous ont permis d’identifier certaines souches avec des propriétés stimulatrices sur la sécrétion de peptides antimicrobiens et sur la différentiation des cellules Th17 in vitro. Plus récemment, les travaux du partenaire 3 ont permis d’apporter un éclairage nouveau sur le paradigme par lequel certaines souches de lactobacilles sont inefficaces dans la MC en dévoilant que le potentiel anti-inflammatoire de ces souches est dépendant du gène majeur de prédisposition, NOD2. Grâce à un partenariat national entre des institutions académiques et une entreprise française, Bioprox, notre projet BIOpaneX a l’intention de sélectionner les souches de probiotiques non seulement sur leurs modes d’action anti-inflammatoire mais également sur leur propriétés immunostimulatrices de la cellule de Paneth.
Notre projet BIOpaneX se concentre donc sur la compréhension des mécanismes par lesquels certains commensaux ont des propriétés anti-inflammatoires et anti-microbiennes. Nos objectifs se déclineront en trois volets :
i) identifier des probiotiques qui coordonne la réponse antimicrobienne des cellules de Paneth ;
ii) élucider comment certains probiotiques contrôlent la biologie des cellules de Paneth ;
iii) évaluer l’efficacité de souches de probiotiques dans deux modèles originaux et pertinent de MC chez la souris.
Les connaissances apportées par ce projet permettront non seulement de mieux comprendre la biologie des cellules de Panet mais également l’opportunité de nouveaux essais cliniques avec des probiotiques visant à restaurer l’immunité antimicrobienne défectueuse chez les patients souffrant de MC.

Références:
1 Asquith M, Powrie F. J Exp Med 2010;207:1573-7.
2 Chamaillard M, Dessein R. World J Gastroenterol 2011;17:567-71.
3 Chamaillard M, Philpott D, Girardin SE, et al. Proc Natl Acad Sci U S A 2003;100:3455-60.
4 Kobayashi KS, Chamaillard M, Ogura Y, et al. Science 2005;307:731-4.
5 Kubler I, Koslowski MJ, Gersemann M, et al. Influence Aliment Pharmacol Ther 2009;30:621-33.