Homéostasie du Réticulum Endoplasmique des cellules ciliées cochléaires et surdité. – COC-ERpathy

La surdité est le déficit sensoriel le plus fréquent chez l’homme avec une forte composante génétique. Scott et coll ont récemment montré que des mutations de TMPRSS3, une sérine protéase de type II, étaient responsables des surdités profondes DFNB8/10. Dans le but d’élucider le rôle de Tmprss3 dans la cochlée, nous avons généré un modèle murin de Tmprss3. Une perte de fonction de Tmprss3, exprimée dans le réticulum endoplasmique (RE) des cellules ciliées, provoque une perte rapide et drastique des cellules sensorielles au moment de l’entrée en fonction cochléaire, aboutissant à une surdité profonde.

Pour décrypter les mécanismes moléculaires à l’origine de la perte des cellules ciliées, nous avons comparé le protéome cochléaire des souris sauvages et mutantes par gel 2D suivit de spectrométrie de masse. Ceci a mis en évidence différentes voies de signalisation faisant intervenir Tmprss3. De façon intéressante, l’homéostasie du RE semble perturbée. Nous proposons donc un nouveau concept dans lequel l’ERpathie est une nouvelle forme de surdité. Nos objectifs sont donc de valider ce nouveau concept, de déterminer si d’autres protéines du RE des cellules ciliées (Wfs1 et Tmc1) responsables de surdités chez l’homme, partagent les mêmes voies de signalisation et de démontrer que des biomarqueurs spécifiques d’ERpathie cochléaire peuvent être utilisés pour le développement de traitements théranostiques. Nos modèles représentent de puissants outils pré-clinique en vue de concevoir de nouvelles approches thérapeutiques, utilisant soit des molécules pharmacologiques soit de la thérapie génique.

Le projet que je propose, basé sur la combinaison d’approches in vitro et in vivo, nous permettra de dévoiler des mécanismes moléculaires essentiels contrôlant l’homéostasie du RE des cellules ciliées et d’établir comment des perturbations de ces mécanismes aboutissent à des surdités. Ce savoir ainsi que notre expérience unique dans l’injection de molécules cible directement dans la cochlée, devraient nous permettre de développer des stratégies thérapeutiques efficaces pour traiter des patients atteints de surdité dont la cause serait une ERpathie d’origine connue ou inconnue.