La voie de signalisation EGFR/Ras/NFkB2-STAT3: un nouvel outil pour le thérapie ciblée dans le cancer colorectal. – BenCPP2011

Le cancer colorectal est un problème de santé public majeur avec 37000 nouveaux cas chaque année. Alors que la moitié des patients peuvent subir une chirurgie curative, l’autre moitié présente des métastases primaires ou secondaires qui nécessitent une chimiothérapie. Ces traitements sont généralement administrés sans tenir compte d’individualités particulières génétiques ou épigénétiques. Pour cette raison, la toxicité et la résistance aux traitements anticancéreux restent un problème majeur pour les cliniciens. L’efficacité de ces traitements est donc souvent limitée en raison de leur impact majeur sur la qualité de vie des patients. L’objectif essentiel d’un traitement anti-tumoral doit donc être la prise en compte de manière précoce de ces risques de toxicité et de résistance.
Ce projet vise à optimiser les traitements du cancer colorectal par la prédiction des risques d’échappement de la tumeur. Nous émettons l’hypothèse que les événements successifs aboutissant au développement tumoral incluent l’inhibition des points de contrôle du cycle cellulaire et l’inactivation des différents mécanismes de mort. En conséquence, la transformation cellulaire induite par les oncogènes s’accompagnerait d’un processus de résistance intrinsèque aux drogues anti-tumorales. Nous proposons donc que la voie EGFR/ras induit des résistances aux traitements génotoxiques en inactivant les points de contrôle du cycle cellulaire. Notre hypothèse est que cette voie oncogénique transforme le « suppresseur de tumeur » NF-kB2 en « oncogène » notamment par l’intermédiaire du facteur de transcription STAT3. Nous proposons donc que cette voie oncogénique inhibe les fonctions initiales de protection oncogénique de NF-kB2 pour permettre l’échappement et la résistance aux traitements génotoxiques. Nous envisageons donc que la voie oncogénique EGFR/ras/NF-kB2 permettrait la progression tumorale non seulement en induisant le cycle cellulaire, la survie cellulaire et la réparation de l’ADN mais surtout en régulant le niveau d’autophagie cellulaire.
Les cellules présentant donc l’activation de la voie oncogénique EGFR/ras/NF-kB2-STAT3 serait de plus mauvais pronostic. L’existence de ce programme de résistance intrinsèque, leurs permettrait d’échapper aux traitements conventionnels, rendrait la détection précoce de ces tumeurs particulièrement importante pour l’adaptation des traitements et l’utilisation d’emblée de thérapies ciblées.