Le remodelage de l'épigénome de la cellule hôte par le parasite Theileria au cours de la transformation leucocytaire – S2E_Thei

S’appuyant sur ces résultats prometteurs, ce projet développe une approche intégrée pour comprendre les liens entre transduction du signal et remodelage de l’épigénome et comment par ces mécanismes Theileria confère des propriétés invasives aux cellules infectées. Ce modèle offre un système unique pour étudier les voies de signalisation et les mécanismes épigénétiques qui gouvernent les changements phénotypiques pathologiques induits par Theileria. Nous nous concentrerons plus particulièrement sur les capacités invasives des cellules infectées en faisant appel à des modèles in vitro et in vivo.

Ces travaux seront les premiers à faire appel à une telle approche pour disséquer les relations hôte-parasite et comprendre comment Theileria, via la manipulation de l’expression des gènes et l’épigènome de sa cellule hôte affecte son phénotype. De plus, nos résultats apporteront des informations sur le rôle de la signalisation dépendante du TGF-beta et des phénomènes épigénétiques dans l’invasion tumorale.

La voie de signalisation TGF-beta et les facteurs de remodelage de la chromatine étant des cibles thérapeutiques potentielles, ces résultats pourraient servir de bases au développement de molécules inhibitrices de ces voies de signalisation utiles dans les chimiothérapies anti-cancéreuse et anti-parasitaires.

Nous nous attendons à publier des articles dans les revues scientifiques de parasitologie et le cancer

A l’intérieur de des cellules infectées, les parasites développent des stratégies sophistiquées afin d’échapper aux défenses de leur hôte et détournent à leur profit la machinerie et les processus cellulaires. Notre travail s’intéresse aux mécanismes par lesquels les voies de signalisation cellulaires et les régulateurs épigénétiques contribuent, dans le contexte remarquable des interactions entre les parasites Theileria et leurs leucocytes hôtes, aux altérations phénotypiques induites par Theileria. Theileria, un des membres du phylum des Apicomplexa qui comprends Plasmodium et Toxoplasma, deux pathogènes responsables de maladies mortelles, est le seul eucaryote connu pour transformer sa cellule hôte et constitue un modèle unique pour explorer les interactions hôte-parasite. Les leucocytes infectés par Theileria sont immortalisés, prolifèrent en absence de facteurs de croissance et sont caractérisés par leur capacité invasive. Contrairement à la majorité des processus de transformation cellulaire, qui impliquent des altérations permanentes du génome de la cellule, la transformation leucocytaire induite par Theileria est réversible par la drogue theiléricide Buparvaquone. Ainsi, ce modèle offre un système unique pour étudier les voies de signalisation et les mécanismes épigénétiques qui gouvernent les changements phénotypiques pathologiques induits par Theileria.

L’étude des changements dans l’expression des gènes de la cellule hôte induits par Theileria et des mécanismes de contrôle de l’expression génique regroupe des parasitologues, des biologistes cellulaires et des épigénéticiens. Nous nous concentrerons plus particulièrement sur les capacités invasives des cellules infectées en faisant appel à des modèles in vitro et in vivo. Notre projets s’appuie sur les données récentes générées dans les trois laboratoires partenaires : Le laboratoire Langsley a récemment décrit un programme d’expression génique contrôlé par TGF-beta chez les leucocytes parasités; Le laboratoire Weitzman a découvert que des facteurs de remodelage de la chromatine et des microRNAs contribuent aux changements transcriptionnels induits par Theileria; et le laboratoire Baumgartner a mis en évidence des altérations dramatiques du cytosquelette cellulaire qui influent sur la migration et l’invasion. S’appuyant sur ces résultats prometteurs, ce projet développe une approche intégrée pour comprendre les liens entre transduction du signal et remodelage de l’épigénome et comment par ces mécanismes Theileria confère des propriétés invasives aux cellules infectées.

Ce projet s’articule autour de trois phases expérimentales : la première s’attachera au rôle de la voie de signalisation contrôlée par TGF-beta, via l’étude de 76 gènes cibles de TGF-beta dont l’expression est altérée lorsque les leucocytes infectés perdent leur virulence ; la deuxième s’intéressera à l’étude des facteurs de remodelage de la chromatine et des microARNs associés à la transformation leucocytaire ; et la troisième s’efforcera de relier ces deux aspects afin de comprendre comment des modifications de la chromatine peuvent influencer la signalisation cellulaire et par là le phénotype invasif in vitro et in vivo. Ces travaux seront les premiers à faire appel à une telle approche pour disséquer les relations hôte-parasite et comprendre comment Theileria, via la manipulation de l’expression des gènes et l’épigènome de sa cellule hôte affecte son phénotype. De plus, nos résultats apporteront des informations sur le rôle de la signalisation dépendante du TGF-beta et des phénomènes épigénétiques dans l’invasion tumorale. La voie de signalisation TGF-beta et les facteurs de remodelage de la chromatine étant des cibles thérapeutiques potentielles, ces résultats pourraient servir de bases au développement de molécules inhibitrices de ces voies de signalisation utiles dans les chimiothérapies anti-cancéreuse et anti-parasitaires.