Modulation sélective des astrocytes activés : Suivi in situ par résonance magnétique et contribution à la mort neuronale dans la maladie de Huntington – ACTIVASTRO

Au cours de ce projet, nous avons développé des vecteurs lentiviraux qui permettent l’activation ou la désactivation contrôlée des astrocytes dans le cerveau de rongeur. Après validation de ces vecteurs par immunohistologie, biochimie et biologie moléculaire, nous évaluons la sélectivité de différentes techniques d’imagerie (imagerie et spectroscopie par résonance magnétique, tomographie par émission de positons) pour le suivi de l’activation astrocytaire in situ. Enfin, nous étudions la contribution des astrocytes réactifs dans des modèles de souris transgéniques de la maladie de Huntington, une maladie neurodégénérative chronique. Les conséquences de la manipulation du statut des astrocytes sont caractérisées au niveau comportemental, anatomique, cellulaire et moléculaire.

Nous disposons maintenant de vecteurs viraux permettant d’activer ou de désactiver les astrocytes dans le cerveau de rongeur (Ben Haim et al., en révision).
En utilisant la technique de spectroscopie par résonance magnétique, nous avons montré que la concentration de plusieurs métabolites cérébraux était modifiée par l’état réactif des astrocytes (Carrillo de Sauvage et al., soumis). Nous avons aussi démontré que la tomographie par émission de positons (TEP) utilisant des radioligands spécifiques du translocator protein permettait de détecter les astrocytes réactifs in situ (Lavisse et al., J. Neuroscience, 2012). Ces deux techniques d’imagerie non invasive pourraient permettre de suivre l’état activé des astrocytes dans le cerveau, que l’on peut considérer comme un index reflétant une dysfonction neuronale.

Ce projet a permis de développer des outils moléculaires pour moduler les astrocytes in situ. Nous utilisons ces outils pour évaluer la contribution des astrocytes réactifs à la maladie de Huntington, mais ils pourront être utilisés dans d’autres maladies neurodégénératives. Manipuler le statut des astrocytes, cellules pléiotropes de soutien, représente une stratégie thérapeutique prometteuse pour promouvoir la survie neuronale dans de nombreuses situations pathologiques.

Les résultats de ce projet ont été présentés par le biais de 13 conférences orales nationales et internationales et de 10 posters à des congrès internationaux.
Ces travaux ont donné lieu à une publication d’un article de recherche (Lavisse et al., J. Neuroscience, 2012), qui illustre la capacité de la technique d’imagerie TEP à suivre les astrocytes réactifs dans le cerveau de rongeur et de deux articles de revue et d’un éditorial sur les astrocytes.
Deux articles sont en cours de publication.

Les astrocytes deviennent réactifs en réponse à de nombreuses situations pathologiques dans le cerveau. Ils sont observés à un stade précoce chez les patients atteints de maladies neurodégénératives telles que les maladies d’Alzheimer, de Huntington, ou de Parkinson, et dans les régions présentant une perte neuronale. En conditions physiologiques, les astrocytes sont impliqués dans des fonctions cérébrales cruciales telles que la régulation du métabolisme énergétique cérébral, du stress oxydatif, de la circulation sanguine et de la transmission synaptique. Ces mêmes fonctions sont altérées précocement dans les maladies neurodégénératives. Les astrocytes réactifs favoriseraient la récupération fonctionnelle et la survie des neurones après des lésions cérébrales aigües telles que les traumatismes cérébraux et l’ischémie cérébrale. Cependant, le rôle et le fonctionnement des astrocytes réactifs au cours des maladies chroniques restent mal caractérisés et controversés, principalement à cause du manque de modèles pertinents et de techniques d’imagerie pour les suivre in situ.
Manipuler le statut des astrocytes, cellules pléiotropes de soutien, représente une stratégie thérapeutique prometteuse pour promouvoir la survie neuronale dans de nombreuses situations pathologiques.
Nous proposons de développer des outils moléculaires pour évaluer la contribution des astrocytes réactifs à la neurodégénérescence chronique in vivo et valider des techniques d’imagerie cérébrale pour suivre l’état des astrocytes in situ. Nous développerons des vecteurs lentiviraux qui permettent l’activation ou la désactivation contrôlée des astrocytes dans le cerveau de rongeurs en ciblant la voie JAK-STAT3 qui participe à la réactivité astrocytaire. Après validation de ces vecteurs par immunohistologie, biochimie et biologie moléculaire, nous évaluerons la sélectivité des techniques d’imagerie et de spectroscopie par résonance magnétique pour le suivi de l’activation astrocytaire in situ. Enfin, nous évaluerons les effets neuroprotecteurs de la manipulation du statut astrocytaire dans un modèle de souris transgénique de la maladie de Huntington.
Ce projet translationnel fournira (1) des outils moléculaires précliniques pour moduler le statut des astrocytes in vivo (2) des techniques d’imagerie cérébrale validées pour suivre l’activation des astrocytes in situ et (3) une évaluation du potentiel thérapeutique de la manipulation sélective des astrocytes réactifs pour les maladies neurodégénératives chroniques.
Ce projet multidisciplinaire sera coordonné par Carole Escartin, une jeune chercheuse qui a rejoint le laboratoire CEA/CNRS URA 2210 en 2008 et renforcera le développement d'une équipe axée sur les astrocytes réactifs. Ce laboratoire est basé dans le nouveau centre de recherche préclinique MIRCen (Molecular Imaging Research Center, www-dsv.cea.fr/MIRCen), qui offre des équipements de pointe opérés par un personnel spécialisé au sein de plateformes techniques, et une expertise scientifique variée incluant le transfert de gènes dans le cerveau, la thérapeutique expérimentale et l'imagerie et la spectroscopie par résonance magnétique. La conjonction unique de ces techniques et expertises favorisera le succès de ce projet ambitieux, multidisciplinaire et novateur.