Apoptose selective de cellules cancéreuses chimiorésistantes surexprimant des transporteurs ABC – Achilles

Le but est d'identifier des composés ciblant des cellules cancéreuses chimiorésistantes qui surexpriment des transporteurs ABC pour induire leur apoptose. Ces composés, par différence avec les inhibiteurs classiques des pompes d'efflux de médicaments, vont induire un effet collatéral en ciblant un constituant critique du métabolisme pathophysiologique mis en place par la cellule cancéreuse, en lien avec l'activité d'efflux du transporteur ABC surexprimé. Notre but est donc de cibler le “Tendon d'Achille” des cellules cancéreuses chimiorésistantes.
L'équipe Hongroise de Gergely Szakacs, en collaboration avec le NHI de Bethesda aux Etats-Unis, a découvert des composés ciblant des cellules cancéreuses surexprimant le transporteur Pgp (ABCB1/glycoprotéine-P) et induisant leur apoptose, en modifiant les processus de chelatation des métaux. En parallèle, notre équipe à Lyon a démontré que le vérapamil induit l'apoptose sélective d'autres cellules cancéreuses, qui surexpriment le transporteur MRP1 (ABCC1), en produisant un efflux massif de glutathion réduit (GSH) après fixation sur le transporteur et stimulation de son activité. L'objectif de ce projet Franco-Hongrois est de collaborer de façon transversale pour mieux caractériser ces deux approches originales d'éradication de cellules cancéreuses, et généraliser le concept de “Talon d'Achille” aux cellules cancéreuses surexprimant ABCG2 (BCRP). Ceci est d'autant plus intéressant qu'ABCG2 possède des substrats en commun avec la Pgp, comme les camptothécines, et avec MRP1, comme le méthotrexate et le ... GSH! De plus, ABCG2 est un marqueur des cellules souches, ce qui motive l'étude de son rôle dans les cellules souches cancéreuses.
Nous proposons d'identifier des composés cytotoxiques sélectifs des cellules cancéreuses surexprimant la Pgp, MRP1 ou ABCG2, les optimiser in vitro par criblage en tests de survie cellulaire ou efflux de GSH, synthèse de dérivés par chimie médicinale, études des relations structure-activité quantitatives permettant d'élaborer un modèle moléculaire, pour concevoir et synthétiser des composés de seconde génération, encore plus actifs et plus spécifiques. L'identification de la cible permettra d'élucider le mécanisme d'action moléculaire et cellulaire des composés, en relation avec la signalisation apoptotique. Enfin, des modèles de tumeurs humaines xénogreffées chez la souris permettront l'évaluer l'activité in vivo, à réduire la croissance de la tumeur, des composés sélectionnés in vitro, qui constitueront une nouvelle classe d'agents antitumoraux.
Le projet regroupe 4 équipes complémentaires, 2 Françaises, à Lyon (F1, F2), et 2 Hongroises, à Budapest (H1, H2). Le Partenaire 1 est expert en biologie moléculaire et cellulaire, biochimie, chimie médicinale et bioinformatique sur les transporteurs ABC, le Partenaire 2 en signalisation cellulaire et expérimentatioon animale, le Partenaire 3 en biologie cellulaire relative aux transporteurs ABC de multiples drogues, et le Partenaire 4 est une Entreprise de Biotechnologie spécialisée dans l'établissement de modèles cellulaires in vitro et de tumeurs in vivo.
Le projet de 3 ans proposé est divisé en 4 Tâches. La Tâche 1 a pour but d'identifier des composés spécifiques des cellules surexprimant l'un des transporteurs ABC par criblage in silico dans les chimiothèques et criblage cellulaire in vitro. La Tâche 2 concerne l'optimisation des composés par drug design assisté par ordinateur et chimie médicinale. La Tâche 3 concerne l'identification des cibles de ces composés, et l'étude de leur mécanisme moléculaire d'interaction et de signalisation cellulaire induisant l'apoptose.
La coordination sera assurée par A. Di Pietro et G. Szakacs. La valorisation concerne à court terme l'utilisation des nouvelles cibles identifiées en applications diagnostiques et pronostiques et, à plus long terme, le développement de nouveaux agents anti-cancéreux d'intérêt clinique.