Optimisation et validation in vivo d'un nouveau type d'agent antipaludique – PlasmoSC

Le paludisme est un fléau majeur qui touche plus de 300 à 500 million de personnes à travers le monde avec une mortalité annuelle estimée à 1 millions de morts. La propagation du parasite est due à l’émergence de formes résistantes à presque tous les traitements anti-paludiques connus. Ayant comme contrainte de produire des médicaments bon marché, la plupart des recherches se focalisent sur des familles de principes actifs connues, même si leur valeur thérapeutique peut être remise en cause par l’existence de formes de résistance connues sur la cible biologique. Dans ce contexte, l’objectif de ce projet est de proposer un nouveau traitement à l’aide d’un composé structuralement différent des médicaments existants (Spiro-Cyclohexadiénone), ce qui pourrait conduire à identifier à terme un nouveau mécanisme d’action.
Deux familles de composés antipaludiques, la quinine et l’arthémisinine, ont été extraites de plantes sélectionnées à partir de la pharmacopea traditionnelle pour leur vertu à lutter contre la fièvre. Inspirée par cette approche, une nouvelle classe de molécules naturelles, les aculéatines, a été identifiée à partir d’une plante utilisée dans la médecine traditionnelle de Papouasie Nouvelle-Guinée pour soigner les fièvres (zone impaludée).

Depuis quelques années, nous avons démontré qu’une réaction biomimétique hautement efficace résultant d’une réaction cascade à liaisons multiples aboutissait à la formation directe de la structure polyspirannique de l’aculéatine, à partir d’un simple phénol et d’une fonction carbonyle. En maîtrisant cette technique, nous avons pu réaliser la construction rapide et simple de molécules structuralement complexe ayant les caractéristiques essentielles comme agents antiparasitaires, éclairant ainsi des données sur les relations structure/activités.
Nous travaillons actuellement sur le développement de molécules ayant plusieurs avantages : i) une efficacité in vitro sur P. falciparum à une concentration nanomolaire et avec un indexe de sélectivité supérieur à 100 (l’efficacité sur parasite en comparaison avec la cytotoxicité sur érythroblaste humain), avec un effet très rapide, ii) une efficacité sur le parasite à tous les stades sanguins et iii) un groupement « pharmacophorique double », lequel amplifie l’activité biologique.
Au cours des 24 mois du projet, nous proposons d’étendre la preuve de concept avec pour objectifs d’augmenter les activités in vitro d’une magnitude de l’ordre de un et d’être capable d’éliminer le parasite à l’étape sanguine avec le modèle rongeur. Le but est d’amener un nouveau candidat à l’étape du développement médicamenteux au niveau de son profil pharmacologique et d’efficacité. Ce candidat-médicament peut être lancé ensuite vers des essais précliniques qui impliqueront des études détaillées en association avec des groupes pharmaceutiques (transfert de licence).