Validation d’un nouveau test TSH pour le dépistage précoce de l’hypothyroïdie et détermination de la valeur seuil pour un traitement thérapeutique – TSH testing

Les pathologies thyroïdiennes concernent 100 M de patients en Europe et sont essentiellement diagnostiquées sur le dosage de la thyrotropine (TSH) circulante. La TSH est le 1er marqueur protéique prescrit en analyses médicales et cependant, l’intervalle de normalité est sans cesse remis en cause sans qu’il en ressorte de valeurs consensuelles. Un diagnostic précoce de l’hypothyroïdisme est donc difficile et ce d’autant plus qu’il existe des discordances notoires entre les dosages actuels (36%). Depuis 10 ans, les Directives Européennes exercent une pression sur les Industriels du Diagnostic en leur demandant de résoudre leurs discordances, d’harmoniser leurs dosages et d’exprimer les valeurs rendues en unités de masse et non plus en unités internationales. Aucune de ces difficultés n’étant résolues à ce jour, le projet TSH testing est destiné à établir de nouveaux tests ainsi qu’un groupe de travail avec les Fabricants pour valider un diagnostic précoce.

L’entreprise Siamed’Xpress propose de valider la détection précoce de l’hypothyroïdisme (4-10mIU/L) et de définir si le seuil de 7mIU/L est adéquat pour prescrire un traitement par des hormones thyroïdiennes. Le projet TSH testing est susceptible d’apporter des tests first-in-class car 1) il résout plusieurs limitations d’importance, 2) apporte, pour la première fois, un index thérapeutique qui permettra aux cliniciens de traiter ses patients sans délai et avec certitude 3) dans un contexte où n’existe aucun Système de Mesure Référencé pour le dosage de la TSH.

Nos travaux antérieurs (projet européen) avaient montré que la TSH circulante chez des patients hypothyroïdiens est hypersialylée/hypofucosylée et plus immunoréactive que la TSH normale. Diverses TSHs recombinantes peuvent reproduire ce profil et ces résultats ont été brevetés. Une preuve de concept (ANR EMPB) a été établie et il convient à présent de valider les nouveaux tests ainsi définis.

Le programme de travail comprend, outre le pilotage du projet

- La constitution de sérothèques (CHU Lyon Sud). Les prélèvements d’échantillons sanguins seront assurés par les CHUs de la Région Rhône Alpes sous forme de 3 collections: TSH 0.5-4 mIU/L, TSH 4-10 mIU/L et TSH 10-50mIU/L. Environ 1400 patients présentant une TSH faiblement élevée seront recrutés et ceux dont la TSH sera supérieure à 7mIU/L, seront traités par le Levothyrox® pendant 1 mois. Leur TSH sera à nouveau mesurée et collectée sur une période de 1 à 6 mois jusqu’à normalisation. Des échantillons de chaque groupe seront rassemblés pour permettre aux Fabricants de tester en interne les nouvelles préparations de TSH sur la base d’un même protocole.

- La construction de nouveaux tests (SiaMed’Xpress). Des TSHs hyperglycosylées recombinantes seront produites par Siamed’Xpress grâce à une méthodologie propriétaire qui fait appel à des cellules CHO équipées d’une activité 6-sialyltransferase. Ces préparations seront envoyées aux Fabricants pour qu’ils calibrent leurs propres tests. Des anticorps seront produits contre ces préparations afin de construire de nouveaux tests ELISA qui seront validés grâce aux sérothèques afin d’établir leurs performances.

- Un groupe de travail assurant la dissémination des résultats (Roche Diagnostics).Les Fabricants européens, représentés par l’EDMA, testeront ces nouvelles préparations dans leurs analyseurs en utilisant tous des échantillons sanguins identiques. Un protocole de criblage des anticorps pourra être établi si nécessaire. Ce groupe informera l’IFCC de son activité afin de disséminer les résultats de l’étude à tous les Fabricants. Les données seront anonymisées, traitées statistiquement et les résultats publiés. Siamed’Xpress établira un rapport à chaque Fabricant et livrera des recommandations afin de lui permettre d’optimiser ses propres tests ou d’en changer. On espère que le projet TSH testing tracera la voie pour optimiser d’autres marqueurs tout aussi discordants, une trentaine selon nos estimations.