– GHS-R SIG

Les récepteurs couplés aux protéines G (RCPG) constituent la plus grande famille de protéines de surface impliquées dans la signalisation cellulaire. Ils représentent de ce fait des cibles privilégiées pour le développement de médicaments avec des applications potentielles dans toutes les sphères d'applications cliniques. L'exploitation thérapeutique optimale des RCPG reste limitée par une compréhension incomplète des mécanismes régissant leur efficacité et leur sélectivité de signalisation. Dans ce contexte, deux de principaux concepts sur lesquels reposera probablement la conception d'une nouvelle génération de médicaments à spécificité renforcée sont fondés sur la mise en évidence de l'importance du rôle que joue l'oligomérisation des récepteurs dans la modulation de leurs propriétés de signalisation ainsi que sur la mise en évidence de ligands biaisés capables d'induire sélectivement, au niveau d'un même récepteur, l'activation de certaines des voies de signalisation. Notre programme de recherche, à l'interface de la chimie et de la biologie, a pour objectif d'aboutir à une description des évènements moléculaires menant de la liaison d'un ligand spécifique sur son récepteur à la modulation des équilibres conformationnels régissant la spécificité et l'efficacité des diverses voies de transduction du signal. Notre programme fait appel à une approche multidisciplinaire associant des équipes aux compétences complémentaires (chimie, modélisation moléculaire, biochimie, biophysique, biologie cellulaire). Ce projet prévoit ainsi : 1) la synthèse de ligands originaux et de différentes molécules nécessaires à la caractérisation des récepteurs, 2) la construction de modèles récepteur:ligand réalistes permettant de guider la synthèse de ligands, 3) la mise en oeuvre d'un système modèle fortement original reposant sur la reconstitution in vitro de complexes de signalisation purifiés en vue d'obtenir des données moléculaires précises sur les mécanismes de signalisation, 4) le développement de systèmes cellulaires destinées à replacer ces informations moléculaires dans un contexte plus intégré. Ces études seront effectuées sur le récepteur GHSR-1a de la ghréline. L'implication de la ghréline et de son récepteur dans le contrôle de la prise alimentaire et de la sécrétion de l'hormone de croissance fait de ce récepteur une cible privilégiée pour le développement d'outils thérapeutiques destinés au traitement de l'obésité et de pathologies associées à une déficience de sécrétion de l'hormone de croissance. De plus, le GHSR-1a qui est un récepteur typique de la plus grande famille de RCPGs (famille A) représente un modèle d 'étude approprié à la transposition des informations obtenues sur ce système à l'ensemble des récepteurs de la même famille. Il est à attendre que notre programme apporte des éléments de réponse sur des questions aussi essentielles que celles du rôle que jouent l'oligomérisation et la multiplicité conformationnelle des récepteurs dans la sélection des voies de signalisation empruntées par le récepteur activé. Les informations recueillies devraient permettre de guider la synthèse de composés originaux ayant une sélectivité fonctionnelle accrue et par voie de conséquence conduire à la conception de molécules thérapeutiques aux effets secondaires réduits.