Inhibition de la glucosamine-6P synthase humaine dans le traitement des complications du diabète. – GFATINIB

La voie de biosynthèse des hexosamines est, par le biais de l'UDP-N-acétyl glucosamine (UDPGlcNAc) qu'elle produit, étroitement associée aux effets secondaires du diabète. La conversion du fructose-6P (Fru6P) en glucosamine-6P (GlcN6P), étape limitante de cette voie, est catalysée par la glucosamine-6P synthase (hGfat). Cette enzyme est donc considérée comme une cible thérapeutique potentielle pour le traitement des complications vasculaires (néphropathies et rétinopathies) liées au diabète. Un inhibiteur spécifique de l'enzyme humaine (Ki ~ 10 ¼M) a été récemment identifié par criblage de la chimiothèque de Gif-sur-Yvette. L'approche proposée permettra d'optimiser cet inhibiteur, d'identifier de nouvelles molécules issues d'une approche rationnelle et de tester les inhibiteurs les plus puissants in vitro. L'objectif du présent projet est de sélectionner des inhibiteurs spécifiques de hGfat présentant un effet biologique dans les modèles cellulaires (cellules de rétine ou cellules rénales) et dans des modèles de rongeurs développant des complications vasculaires liées au diabète. A terme, les composés ayant révélé un potentiel thérapeutique chez l'animal pourraient être testés chez l'homme. L'association de spécialistes en conception de médicaments assistée par ordinateur, de chimistes, d'enzymologistes, de physico-chimistes, et de physiologistes spécialistes des maladies métaboliques constitue des garanties assurant le succès de ce projet.