Canaux TRP et mécanotransduction : de la physiologie aux pathologies associées – MecanoPat

Les canaux ioniques mécano-sensibles (MSC) sont impliqués dans de multiples fonctions physiologiques. Par exemple, dans les neurones sensoriels de la corne dorsale de la moelle épinière (DRG), ils sont responsables de la sensibilité au toucher. Dans les artères de résistance, ils jouent un rôle central dans la réponse myogénique à la pression. Les MSC sont impliqués dans des pathologies importantes et aussi variées que la fibrillation auriculaire ou la douleur. Bien que ces canaux représentent des cibles pharmacologiques majeures, les progrès dans ce domaine restent modestes car leur identité moléculaire est toujours inconnue. Dans ce projet, en utilisant une combinaison d'approches génomiques, protéomiques et électrophysiologiques, nous allons définir les bases moléculaires des canaux ioniques non-sélectifs activés par l'étirement membranaire (SAC) et étudier leurs rôles physiologiques et leurs implications dans les pathologies humaines. Nos résultats préliminaires suggèrent que la polycystine PKD2 (TRPP2) joue un rôle fonctionnel dans la détection de la pression.
Premièrement, nous allons explorer le rôle physiologique de PKD1/PKD2 dans les cellules sensibles à la pression, dont les myocytes artériels et les neurones sensoriels DRG. Deuxièmement, nous identifierons les bases moléculaires du complexe SAC non-sélectif par des approches génomiques et protéomiques. Troisièmement, nous étudierons le rôle des SAC dans le phénotype vasculaire de la polykystose rénale autosomique dominante (ADPKD). Quatrièmement, nous allons évaluer l'implication des SAC dans l'augmentation de la réponse myogénique associée à CADASIL, une pathologie héréditaire des petits vaisseaux cérébraux. Cinquièmement, nous déterminerons les mécanismes moléculaires de la sensibilité mécanique du complexe SAC.

Des modèles in vitro et in vivo d'inactivation génique et de surexpression de PKD1/PKD2 sont en cours de développement dans nos laboratoires. Notre équipement en biologie moléculaire, génomique, protéomique, électrophysiologie et imagerie permettra d'aborder ces études de génomique fonctionnelle. L'analyse génomique par puces à ADN (affymetrix) sera réalisée en collaboration interne avec le Dr. Pascal Barbry (IPMC plate-forme transcriptome, Valbonne). L'analyse protéomique se fera en collaboration avec le groupe du Dr. Bernd Fakler (Université de Freiburg, Allemagne).
Ces études de génomique, protéomique, structure-fonction et physiopathologie vont fournir des informations concernant l'identité moléculaire des SAC non-sélectifs chez les mammifères et leurs rôles dans les pathologies humaines dont l'ADPKD, CADASIL et la douleur.
L'identification moléculaire des SAC va permettre l'élaboration de nouvelles stratégies thérapeutiques ciblant ce complexe. Cette approche a été validée précédemment par l'utilisation de la toxine de tarentule GsMTx4, un bloqueur spécifique des SAC non-sélectifs, pour l'inhibition de la fibrillation auriculaire.