Etude de l'efficacité clinique du premier inhibiteur d'aminopeptidase A (QGC001) comme antihypertenseur à action centrale – BAPAI

L'objectif du projet BAPAI est de démontrer l'intérêt des inhibiteurs de l'aminopeptidase A (APA) dans le traitement de l'hypertension. L'APA est impliquée dans la conversion de l'angiotensine II en angiotensine III, au niveau central. Les unités Inserm U691 (partenaire 2) et U640 (partenaire 3) ont mis au point un inhibiteur spécifique de l'APA, l'EC33 et sa prodrogue, le QGC001 (ou RB150) capable de franchir la barrière hémato-encéphalique, de libérer son métabolite actif, et de diminuer la pression artérielle chez le Rat hypertendu, après administration orale. Le QGC001 est très bien toléré après administration orale et intraveineuse chez le Rat. En 2007, Quantum Genomics (Partenaire 1) a sélectionné ce composé pour un développement préclinique et clinique.
Dans le cadre du projet BAPAI, l'activité antihypertensive du QGC001 sera précisée sur différents modèles d'hypertension après administration orale aigue et chronique (Partenaire 2). La caractérisation biochimique et enzymatique de l'APA et sa distribution seront déterminées sur cerveau humain (Partenaire 2). La distribution tissulaire, l'excrétion et le métabolisme seront étudiés avec le QGC001 radiomarqué (Partenaire 3). Les études cliniques permettront (1) dans des études de Phase 1 de déterminer la tolérance, la sécurité et la pharmacocinétique du QGC001 (Partenaire 1) et (2) de mesurer son efficacité sur différents biomarqueurs chez des sujets soumis à des régimes enrichis ou appauvris en sodium (Partenaire 4) La recherche de nouvelles voies thérapeutiques pour traiter l'hypertension est un domaine très actif et très compétitif pour l'industrie pharmaceutique. La plupart des projets en développement avancé concernent des associations de molécules déjà existantes. Des innovations, telles que les antagonistes du récepteur à l'endothéline, de la ouabaïne et les inhibiteurs de la vasopeptidase sont actuellement en clinique. D'autres molécules sont en développement préclinique ou clinique précoce : les inhibiteurs de PDE V, de la NADPH vasculaire, de la Rho-kinase, et de la Na+/K+ ATPase rénale, les modulateurs de l'ACE-2, des nouveaux anti-calciques et des molécules donneuses de NO.
Le rôle majeur du système rénine-angiotensine (RAS) périphérique dans la régulation de la pression artérielle et de l'équilibre hydro-sodé est bien établi. Toutefois, la présence d'un RAS au niveau central a été démontrée. Ce RAS central contrôle la pression artérielle, la soif, la prise sodique et la libération d'AVP et d'ACTH. Il provoque l'activation sympathique et diminue la sensibilité du barorécepteur. De plus, l'angiotensine III (Ang III), et non l'Ang II, est le principal peptide médiateur.
Ces évidences supportent l'hypothèse que l'inhibition de la formation de l'Ang III centrale peut provoquer la diminution de la pression artérielle. L'utilisation d'inhibiteurs spécifiques de l'aminopeptidase A représente donc une voie nouvelle et innovante pour le traitement de l'hypertension.
Le projet BAPI réunit quatre partenaires ayant des compétences complémentaires :
Partenaire n°1 : Quantum Genomics Corp (QGC) : Développement de candidats médicaments.
Dans le cadre du projet BAPAI, QGC prendra en charge la réalisation des études cliniques de Phase 1 et sera le promoteur de l'étude de pharmacodynamie clinique (conduite par le Partenaire 4)
Partenaire n°2 : Inserm Unité 691, dirigé le Dr Catherine Llorens'Cortes : Pharmacologie expérimentale. Son implication dans le projet BAPAI sera d'étudier plus avant les propriétés pharmacologiques du QGC001.
Partenaire n°3: Inserm Unité 640, avec le Pr BP Roques : Chimie médicinale. Son rôle dans le projet BAPAI sera de superviser la synthèse du RB150 (QGC001) radiomarqué et d'en étudier la distribution tissulaire, l'excrétion et le métabolisme.
Partner n°4: CIC 9201, dirigé par Michel Azizi, Investigation clinique. Son rôle dans le projet BAPAI sera d'étudier les effets pharmacodynamiques du QGC001 chez l'Homme.
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