Caractérisation de la signalisation TGR5-dépendante dans l'homéostasie énergétique. – BASE

Les acides biliaires (AB) sont sécrétés à partir de la vésicule biliaire durant les repas afin de faciliter la digestion des nutriments lipidiques. Nous avons récemment démontré que ces molécules constituent aussi un signal reliant la nutrition au métabolisme. En effet, nous avons découvert que les AB augmentent la dépense énergétique dans le tissu adipeux brun (TAB) et le muscle squelettique, prévenant ainsi l'obésité et l'insulino-résistance induite par un régime riche en graisse. Cet effet met en jeu l'induction AMPc-dépendante de l'activité de la deiodinase 2. Par ailleurs, nous avons démontré que ces effets sont médiés par l'augmentation de la production d'AMPc induite par la liaison des AB avec le récepteur couplé aux protéines G, TGR5. Dans l'intestin, l'activation de ce récepteur membranaire induit également le relargage d'une incrétine insulinotropique GLP-1. Par conséquent, nous pensons que TGR5 pourrait constituer une nouvelle cible pour contrôler l'homéostasie énergétique.//La présente proposition vise à tester l'hypothèse selon laquelle la modulation deiodinase 2 dans le TAB et le muscle d'une part, et la sécrétion entéroendocrine de GLP-1 d'autre part, sont, suite à l'activation de TGR5 par les acides biliaires, des voies clés du contrôle de l'homéostasie énergétique et insulinique. La génération de modèles murins génétiquement modifiés (MMGM) présentant soit une perte germinale ou spatio-temporellement contrôlée dans le TAB, les muscles squelettiques et l'épithélium intestinal vont nous permettre d'éprouver ces hypothèses. Les MMGM issus de cette stratégie seront soumis à des explorations phénotypiques métaboliques approfondies. Ces données physiologiques seront complétées par une caractérisation précise des mécanismes moléculaires et cellulaires sous-jacents, qui nous permettrons : 1) de reconstruire le réseau contrôlé par la voie de signalisation TGR5-D2/GLP-1 ; 2) de déterminer l'importance de la production localisée d'hormones thyroïdiennes ; 3) d'identifier d'autres voies régulées par TGR5 ; 4) de prouver que la modulation de la voie TGR5-D2/GLP-1 est une stratégie pour prévenir et combattre les maladies métaboliques.//La caractérisation des MMGM TGR5 germinaux et contrôlés spatio-temporellement nous permettrons non seulement une meilleure définition des mécanismes par lesquels la voie TGR5 contribue à la production locale de T3 et d'incrétines, mais aussi de comprendre l'importance relative de la contribution des différents tissus au contrôle métabolique exercé par TGR5. D'un point de vue thérapeutique, nos modèles seront extrêmement utiles pour la caractérisation pharmacologique in vitro et in vivo de nouveaux ligands synthétiques agonistes et antagonistes pour TGR5. Pour conclure, nous pensons que les connaissances acquises à la suite de nos travaux pourraient potentiellement conduire à de nouvelles approches pour prévenir ou traiter via TGR5, un RCPG « drugable », certaines des pathologies les plus communes dans les sociétés industrialisées.