Conception de peptides pour la thérapie par des ligands radiomarqués de récepteurs à clearance rénale enzymatiquement contrôlée – Copep/PRRT

Le traitement des tumeurs endocrines gastro-enteropancreatiques par des analogues de la somatostatine marqués par des radioisotopes Beta a été identifié comme une voie thérapeutique prometteuse mais cette stratégie thérapeutique se heurte à la nephrotoxicité produite par l'accumulation rénale de l'isotope radioactif.

Notre projet a donc pour objectif de concevoir des ligands marqués procurant une sensibilité scintigraphique et une efficacité thérapeutique améliorées grâce à une diminution de l'absorption rénale. Pour cet objectif un peptide vecteur de la radioactivité, de faible accumulation rénale et d'élimination urinaire rapide, sera relié à un ligand du récepteur par une séquence petidique substrat de la NEP (Neprilysin, E.C.3.4.24.11, CD10, CALLA). Dans la lumière des tubules rénaux le vecteur d'isotope radioactif sera libéré du fait de la sur-expression locale de la NEP, puis éliminé dans l'urine. Il en résultera une faible accumuation rénale de l'isotope radioactif.

Cette approche sera d'abord appliquée aux dérivés de l'octréotide utilisés en clinique. Dans le futur, le principe de l'insertion d'une séquence peptique clivable par la NEP, entre le ligand d'un récepteur et le radioisotope, sera étendu aux ligands d'autres récepteurs sur-exprimés par diverses cellules tumorales.
RESUME PROJET – Caractere innovant / avantage concurrentiel / contexte scientifique et concurrentiel international& Jusqu'à présent il n'y a pas de référence concernant une approche identique dans la conception de ligands peptidiques radiomarqués. L'originalité de notre proposition réside dans la conception d'une molécule à quadruple fonctionnalité: liaison au récepteur, substrat de la NEP, vectorisation d'isotope radioactif, faible accumulation rénale de radioactivité.

Ceci est rendu possible par l'interdisciplinarité et la complémentarité des expertises des équipes participant au projet: chimie des peptides, étude de récepteurs in vitro, ciblage d'isotope radioactifs, études in vivo chez l'animal et évaluation clinique.RESUME PROJET – Partenariat (competence, complementarite)& Equipe de Pharmaleads, dirigée par le Prof MC Fournie-Zaluski, son directeur scientifique: spécialistes des métalllopeptidases(NEP, ACE, APN, BoNT,...) et plus spécifiquement de la conception d'inhibiteurs et de la synthèse de peptides en phase solide.

U773 INSERM, Equipe 11:
- Pr P Rusniewski, chef du service de gastroenterologie, Hôpital Beaujon: diagnostic et traitement des tumeurs GEP
- Pr D Le Guludec, chef du service de médecine nucléaire, Hôpital Bichat: scintigraphie et PRRT avec de l'octreotide marqué
Dr D Pelaprat DR INSERM, biologie moléculaire et cellulaire des récepteurs couplés aux protéines-G

Dr A Gruaz-Guyon, directeur de recherche (DR) INSERM. Responsable de l'équipe 11 Ciblage radioisotopique de récepteurs: diagnostic et thérapie U773 INSERM et Dr J Barbet, DR CNRS Responsable équipe Vectorisation ImmunoSpécifique d'Agents RadioPharmaceutiques (U601 INSERM) : conception de traceurs et stratégies de ciblage radioisotopique de tumeurs
RESUME PROJET – Principales etapes, jalons, livrables, solutions alternatives& 1. Site de marquage : peptide porteur du radioisotope
1.1 Synthèse de peptides-DOTA analogues des peptides-DTPA de la méthode AES
1.2 Synthèse de nouveaux peptides porteurs de radioisotope pour diminuer la réabsorption/accumulation rénale: AA ou poly glu ajouté sur la chaine latérale Lys
1.3 Evaluation de leur endocytose dans des cellules OK
1.4 Détermination de leur absorption rénale in vivo, biodistribution and pharmaco-cinétique
1.5 Analyse pharmacocinétique

2. Ligand du récepteur
Synthèse de l'Octréotate

3. Synthèse du substrat de la NEP couplé au peptide porteur du radioisotope

4. Peptide porteur de radioisotope couplé au ligand du récepteur avec le substrat de la NEP: peptide marqué avec clearance rénale contrôlée par l'intermédiaire de peptidase (COPEP-ligand)
4.1 Synthèse du COPEP-ligand
4.2 Propriété de liaison et d'intern