Rôle du facteur antivieillissement alpha-klotho dans l’arthrose – KLOTHOA

L'arthrose (OA) est la maladie dégénérative articulaire la plus répandue avec un besoin médical non satisfait. Aujourd’hui, seuls des analgésiques sont utilisés en clinique justifiant ainsi que d'autres approches thérapeutiques soient nécessaires. L’OA est caractérisée par une érosion du cartilage, la formation d'ostéophytes, une sclérose osseuse sous-chondrale ainsi qu’une inflammation synoviale. L'arthrose est également communément décrite comme la conséquence d’une perturbation de l'homéostasie du cartilage où les produits cataboliques s'accumulent dans le cartilage et renforcent l'inflammation articulaire. Pour maintenir l'homéostasie du cartilage notamment au cours du vieillissement, les chondrocytes dépendent principalement de leur activité autophagique pour l'élimination des organites et des macromolécules endommagés et dysfonctionnels. Avec l'âge, cette activité autophagique diminue progressivement dans les chondrocytes poussant les cellules vers un phénotype sénescent. De façon intéressante, il a été récemment suggéré que le rétablissement du processus d'autophagie et la suppression des cellules sénescentes via l’utilisation de composés sénolytiques dans le cartilage pourraient protéger de l’OA.
La diminution de l’autophagie et l’augmentation de la sénescence à la fois au cours de l’OA et du vieillissement, soulève la possibilité que des facteurs anti-âges pourraient être exploités dans la prévention ou le traitement de l’OA. Parmi les facteurs anti-géroniques, alpha-klotho (a-KL) semble être l'un des plus pertinents car plusieurs polymorphismes du gène d’a-KL sont associés à des risques accrus d'OA et des niveaux différentiels d'ARNm codant pour a-KL ont été rapportés entre le cartilage articulaire arthrosique et sain. L'expression d’a-KL a également été démontrée dans le cartilage articulaire et de croissance chez le porc. De même, des publications récentes ont établi une relation entre a-KL, le sécrétome inflammatoire associé à la sénescence, les processus d'autophagie et plusieurs autres maladies liées à l'âge.
Cependant et malgré ces données convergentes suggérant l’existence de liens entre les processus d’autophagie, de sénescence et a-KL, le rôle précis d’a-KL dans la physiopathologie du cartilage arthrosique reste encore inconnu. Dans ce contexte, l'objectif global de ce projet KLOTHOA est d'explorer en profondeur le rôle de la protéine anti-géronique a-KL dans le processus de vieillissement du cartilage articulaire et dans la physiopathologie de l'arthrose. Le but ultime de ce projet est de déterminer si a-KL pourrait représenter une cible thérapeutique pertinente pour le traitement de l’OA. Pour répondre à cette question, nous proposons un projet de 3 ans divisé en 3 «Work Packages» expérimentaux (WP1 à WP3) avec des objectifs spécifiques:
• WP1: comparer le profil d'expression d’a-KL avec les marqueurs d’autophagie, de sénescence lors de l'apparition et de la progression de l'arthrose dans des modèles murins disponibles au laboratoire et dans des articulations arthrosiques humaines.
• WP2: évaluer l'impact in vitro d’a-KL sur le phénotype inflammatoire et catabolique des chondrocytes humains et murins avec un intérêt particulier pour les processus d'autophagie et de sénescence.
• WP3 : déterminer l'impact de la modulation d’a-KL in vivo sur le développement de l’OA à l’aide de (i) modèles murins invalidés spécifiquement et de façon conditionnelle pour les différents formes d’a-KL et (ii) d’approches de thérapie génique intra-articulaire par injection d’AAV.
Le projet KLOTHOA permettra de mieux comprendre les mécanismes impliqués dans le vieillissement du cartilage articulaire et le développement de l’OA liée à l'âge. Grâce à l'exploration du rôle d’a-KL ainsi que des voies de signalisations régulées par a-KL dans le vieillissement du cartilage articulaire, l'apparition et la progression de l'arthrose, notre projet pourrait identifier a-KL comme une nouvelle cible thérapeutique dans le traitement de l’OA.