Coordination des microtubules et de l'actine par les MAPs structurales – MAMAs

Dans les neurones matures, le cytosquelette est essentiel à l’activité des synapses, zones de contact entre cellules nerveuses constituées de compartiments pré- (le bouton axonal) et post-synaptiques (l’épine dendritique). Les fonctions cognitives du cerveau (mémoire, apprentissage) dépendent de la plasticité des synapses, i.e. leur capacité à changer en efficacité. Au niveau moléculaire, la plasticité synaptique s’accompagne de modifications des épines dendritiques : variations de leur morphologie, du trafic intracellulaire et de l’organisation du cytosquelette. Pendant longtemps, on a pensé que seule l’actine contrôlait la morphologie des épines dendritiques mais des études plus récentes montrent que les microtubules pénètrent dans les épines où ils modulent leur forme et leur activité. Ainsi, une coordination fine entre microtubules et actine est nécessaire au bon fonctionnement des synapses. Dans ce contexte, les MAPs (Microtubule-Associated Proteins) structurales qui se lient tout le long des microtubules sont des candidats très pertinents : elles interagissent avec l’actine en plus de leurs propriétés régulatrices des microtubules, une dualité qui permet d’envisager un couplage direct entre les deux cytosquelettes. Comprendre au niveau moléculaire comment ces MAPs contrôlent les interactions microtubules/actine, au cours de la plasticité synaptique, est une question majeure dans les domaines du cytosquelette et des neurosciences.
Notre objectif est de caractériser les interactions microtubules/actine au cours des évènements de plasticité synaptique. Pour cela, nous utiliserons notre expertise sur deux MAPs structurales neuronales, dont nous avons récemment décrit les propriétés de liaison à l’actine, à savoir tau et MAP6. Ces MAPs ont été localisées dans les épines dendritiques où elles participent à la plasticité synaptique. De fait, les souris déficientes pour tau ou MAP6 présentent des défauts de plasticité synaptique et des troubles comportementaux réminiscents de symptômes cognitifs observés dans la maladie d’Alzheimer et la schizophrénie, respectivement. Tau et MAP6 sont donc de très bons candidats pour comprendre la relation entre les propriétés du cytosquelette et la plasticité synaptique. Dans un premier temps, nous étudierons l’interaction de tau et MAP6 avec le cytosquelette en systèmes acellulaires, en déterminant l’effet des deux MAPs sur les propriétés dynamiques et structurales des microtubules, de l’actine et sur des réseaux mixtes microtubules/actine. Nous analyserons ensuite comment ces propriétés sont utilisées dans les épines de neurones matures pour moduler le cytosquelette pendant la plasticité synaptique. Finalement, notre dernier et très ambitieux objectif est d’établir pour la première fois une carte 3D de l’organisation coordonnée des microtubules et de l’actine dans les épines par cryo-tomographie électronique, une méthode unique pour préserver l’architecture native du cytosquelette dans les cellules.
Pour réaliser ce programme, nous regroupons les compétences de 3 groupes de recherche avec des expertises complémentaires : reconstitution des propriétés du cytosquelette in vitro (équipes I. Arnal & A. Andrieux), approches structurales de pointes par cryo-microscopie électronique (équipes G. Schoehn & I Arnal) et biologie cellulaire de neurones primaires en culture (équipes A. Andrieux & I. Arnal).
Ce programme, s’il est financé, ouvrira de nouvelles perspectives sur les mécanismes impliqués dans la plasticité neuronale et les dysfonctionnements moléculaires de pathologies neuronales associées à des altérations du cytosquelette. A plus long terme, ce programme devrait permettre de renforcer le cytosquelette neuronal comme cible pour développer de nouvelles molécules pro-cognitives favorisant la plasticité synaptique.