Une nouvelle stratégie thérapeutique pour traiter la somnolence résiduelle dans la narcolepsie – NarConX

Dans l’optique de comprendre les mécanismes d’action du produit THN102, différentes études ont été menées, notamment pour mieux identifier et caractériser la réponse de THN102 dans différents modèles moléculaires, cellulaires et des modèles animaux, c’est-à-dire à différentes échelles biologiques :
- par imagerie cellulaire pour évaluer l’impact des produits sur la cible d’intérêt de la flécainide,
- par électrophysiologie pour comprendre l’impact de THN102 sur la communication intercellulaire,
- par électro-encéphalographie pour d’enregistrer les rythmes de veille et de sommeil chez les animaux,
- par imagerie cérébrale pour étudier l’impact direct de la combinaison sur le métabolisme cérébral.
Le second objectif était de démontrer l’efficacité clinique du produit THN102 par le développement d’une étude de phase II, THN102-201 dans la narcolepsie. L’objectif de cette étude était de comparer l’efficacité et la sécurité du produit THN102 par rapport au traitement de référence (modafinil).

Les résultats obtenus ont été publiés dans plusieurs revues scientifiques : le ciblage spécifique de la flécainide sur les connexines astrocytaires (Droguerre et al, in prep) ainsi que l’activation cérébrale induite par THN102 notamment au niveau des aires de la régulation des cycles de veille-sommeil (Vodovar et al, 2018). Ces données ont été intégrées à une revue (Charvériat et al, 2017).

En dépit de ces résultats non satisfaisants obtenus dans l’étude clinique de phase II en narcolepsie, THN102 va poursuivre son développement dans la somnolence dans la maladie de Parkinson.

En plus de la participation à des congrès internationaux et l’organisation de colloques en France, les partenaires du consortium ont notamment publié leur travaux sur le profil pharmacologique complet de THN102 (Duchene et al., 2016), sur l’implication des connexines dans la réponse aux psychotropes (Charveriat, Naus, Leybaert, Saez & Giaume, 2017), sur l’activation métabolique de THN102 (Vodovar et al., 2018) et l’impact de la flécainide sur l’activation cérébrale (Droguerre et al., in prep).

La narcolepsie est une maladie orpheline, caractérisée par des atteintes sévères et irrésistibles de somnolence diurne, ainsi que des pertes soudaines du tonus musculaire (cataplexie). Comme cela a été décrit par le Centre National de Référence de la Narcolepsie (Pr Yves Dauvilliers, Partenaire 4), cette maladie touche 500 000 personnes dans le monde. Dans les dernières années, seulement le modafinil et l'oxybate de sodium ont été approuvés comme de nouvelles substances. Le besoin médical le plus fort demeure la persistance de la somnolence diurne (présente chez 50 à 70 % des populations narcoleptiques). De nouveaux produits prometteurs ou combinaison de médicaments sont clairement nécessaires pour adresser cette somnolence diurne résiduelle.

Theranexus (Partenaire 1/Coordinateur) est une spin-off du CEA créée par deux anciens chercheurs qui ont développé une plate-forme unique pour améliorer de médicaments du système nerveux central comme réponses aux besoins médicaux non satisfaits. Theranexus a développé, en collaboration avec l'Institut de Recherche Biomédicale des Armées, le Centre de Recherche en Neurosciences de Lyon (équipe du Dr Jian-Sheng Lin, Partenaire 3), et le Collège de France (Dr Christian Giaume, Partenaire 2), une combinaison appelée THN102. Cette combinaison est positionnée pour traiter la somnolence résiduelle chez les patients narcoleptiques.

Comme les connexines (Cx) sont des protéines transmembranaires impliquées dans le rythme veille-sommeil, Theranexus identifia tout d’abord THN02 (un composé générique utilisé dans arythmies), comme agent modulant la fonction des Cx dans le cerveau. Cette petite molécule franchit librement la barrière hémato-encéphalique molécule, et lorsqu'elle est utilisée à une dose très faible, potentialise de façon significative les effets du modafinil dans des modèles de rongeurs (sur le cycle veille / sommeil, l’attention, les événements cataplexie-like). La combinaison modafinil/THN02 (c'est à dire " THN102 "), est un first-in-class, avec une phase non-clinique réglementaire finie, et est désormais couverte par un portefeuille de brevets.

Le plan de développement a été présenté à l'ANSM en Juillet 2013. L'autorité française de santé a proposé que la première étude chez l’homme puisse être réalisée après une étude cardiovasculaire non-clinique limitée chez le chien (cette étude s’est terminé en mars avec des résultats très favorables). Une étude en deux étapes PK / PD (dose-finding) en privation de sommeil chez le sujet sains est en cours avant la phase clinique dans la narcolepsie. La preuve de concept dans la narcolepsie, ainsi que le décryptage du mécanisme d'action de THN102 est proposé dans le cadre de cette proposition de l'ANR. Ainsi, le projet de deux ans de translation présente, NarConX, est-il conçu pour répondre aux deux objectifs suivants :
• Démontrer l'efficacité clinique de THN02 comme un potentialisateur de modafinil chez les patients narcoleptiques avec somnolence résiduelle (Partenaires 1 et 4)
• Continuer la caractérisation complète du mécanisme de potentialisation de modafinil par THN02 à l’aide d’outils pertinents in vitro, ex vivo et in vivo (Partenaires 1, 2 et 3).

Ces deux objectives offriront une base de connaissance non-clinique, clinique et mécanistique solide sur l'implication des connexines cérébrales dans la physiopathologie des troubles de l'éveil, et ouvriront un large champ thérapeutique dans ces indications. Enfin, cette stratégie thérapeutique et le choix de repositionner des composés offrent des solutions rapides et à faible risque pour les patients narcoleptiques.