Dissection de la pathogenèse de la tuberculose par l'identification de défauts monogéniques de l'immunité dans les formes pédiatriques sévères de la maladie – TBPATHGEN

La tuberculose (TB) reste un problème majeur de santé publique. Une observation fondamentale mais souvent négligée est que seulement une minorité de sujets infectés par Mycobacterium tuberculosis (Mtb) va développer une TB clinique. Ce phénomène reste largement inexpliqué et la pathogénèse de la TB reste méconnue. Le développement d’une TB clinique peut être favorisé par un déficit immunitaire acquis comme l’infection par le VIH ou un traitement anti-TNF-alpha. Chez les autres patients, la TB pourrait résulter d’un déficit héréditaire de l’immunité et donc être qualifiée également de maladie génétique. Un siècle d’études en génétique épidémiologique, un demi-siècle d’études sur des modèles murins de TB, et une décade d’explorations en génétique humaine moléculaire ont établi des bases solides pour étudier la TB sous l’angle de la génétique humaine. Avec l’arrivée des nouvelles approches de séquençage à haut-débit (NGS), la dissection génétique approfondie de la TB est parfaitement opportune et se situe au croisement de disciplines multiples. Dans ce projet, nous proposons de décrypter l’immunité humaine contre la TB en identifiant les déficits héréditaires monogéniques de l’immunité qui sont à la base de la TB sévère de l’enfant. Nos découvertes précédentes de mutations dans les gènes IL12RB1 et TYK2 chez des enfants avec une TB sévère, en particulier grâce à un financement précédent de l’ANR, fournissent un rationnel très fort pour ce projet. Plus récemment, nous avons découvert des mutations candidates dans les gènes IL12RB2, NCF2, STAT1, et ICAM3, pour lesquelles les explorations fonctionnelles sont en cours. Dans le projet actuel nous allons explorer 200 enfants avec TB sévère par une approche génome-entier combinant 1) des analyses NGS et de génétique des populations afin d’identifier les variants les plus prometteurs par une stratégie de pointe que nous avons développée dans le laboratoire, et 2) des analyses fonctionnelles approfondies pour valider le rôle de ces variants en tirant parti de l’expertise considérable que nous avons acquis depuis 20 ans dans la caractérisation des déficits héréditaires de l’immunité. Notre projet est révolutionnaire car la TB de l’enfant n’est pas encore considérée comme une maladie génétique. Il est néanmoins réalisable car il repose sur des données préliminaires très prometteuses, et présente plusieurs forces majeures : 1) une approche intégrée des bases moléculaires génétiques de la TB sévère de l’enfant, 2) la grande qualité des données cliniques venant de nos collaborateurs cliniciens de longue date, 3) l’expérience considérable de notre consortium en génétique humaine des infections mycobactériennes, dans le domaine de la génétique épidémiologique, génétique des populations, génétique clinique, génétique moléculaire, et de l’immunologie cellulaire, 4) l’utilisation des approches NGS de pointe que nous avons établies et développées avec succès dans le champ des maladies infectieuses. La dissection génétique de la TB révolutionnera notre compréhension de la pathogénèse de la TB. L’identification des principaux variants et gènes contrôlant le développement de la TB sévère de l’enfant est fondamentale pour comprendre la réponse immunitaire contre Mtb chez l’homme et pour définir de nouveaux biomarqueurs permettant d’identifier les sujets prédisposés à développer une TB clinique. Les implications cliniques de cette recherche sont considérables en termes de diagnostic, pronostic et traitement. Un diagnostic génétique et un conseil génétique pourront être proposés aux patients et à leurs familles. De plus, de nouvelles voies thérapeutiques visant à restaurer une immunité déficiente pourront être développées après identification des défauts génétiques responsables de la TB sévère de l’enfant comme par exemple l’utilisation de l’IFN-gamma chez les patients ayant un défaut de production de cette cytokine (par exemple ceux mutés dans les gènes IL12RB1 ou TYK2).