Nutrition et fonction de barrière intestinale dans la maladie de Crohn : impact sur le microbiote et les signatures épigénétiques – Nutribiote

Actuellement, peu d'études visent à modéliser et comprendre les interactions entre la génétique humaine, l’écologie microbienne intestinale et les facteurs environnementaux dans le contexte des maladies inflammatoires chroniques de l'intestin (MICI). Les changements dans les habitudes de consommation alimentaire modifient de nombreux aspects de la biologie humaine, y compris la composition du microbiote intestinal avec des conséquences sur l'homéostasie intestinale et la réponse immunitaire. Les données épidémiologiques incriminent les facteurs alimentaires, en particulier l’alimentation riche en matières grasses et en sucre, mais pauvre en fruits et légumes, comme facteur de risque pour les MICI. En outre, l'augmentation de la perméabilité intestinale est associée à un risque relatif accru de rechutes à 1 an chez les patients atteints de maladie de Crohn (MC) et de nombreuses études ont démontré le rôle majeur joué par les protéines de jonctions serrées dans l'homéostasie intestinale. La compréhension des mécanismes conduisant au dysfonctionnement de la barrière intestinale et des défauts de perméabilité, notamment en définissant le rôle de la nutrition et des modifications épigénétiques modulant l'expression des gènes, présente un intérêt particulier pour guider le développement de nouvelles molécules pour un traitement plus personnalisé des MICI.
Le but de ce projet est d'améliorer la compréhension des mécanismes et les conséquences de l'interaction CEACAM6/Escherichia coli adhérent-invasif (AIEC) chez les patients atteints de MC en adressant des questions d'une importance fondamentale pour définir de nouveaux objectifs spécifiques pour une thérapie personnalisée. Nos investigations se déroulerons selon les tâches suivantes, qui visent à: (1) déterminer les mécanismes impliqués dans l'altération de l'homéostasie de la barrière intestinale suite à une infection par des bactéries pathogènes, (2) définir l'impact de la nutrition sur la composition de la flore intestinale, la sélection de bactéries pathogènes et sur la susceptibilité de l'hôte à être colonisés par des bactéries pathogènes, (3) étudier les mécanismes impliqués dans la perméabilité intestinale augmentée par un régime alimentaire occidental dans le modèle de souris mimant une susceptibilité à développer une MC, et (4) d’analyser la modulation des signatures épigénétiques par le régime alimentaire spécifique qui peut influer l'expression de gènes impliqués dans le maintien de la fonction de barrière intestinale.
Le projet apporte des nouveautés techniques et scientifiques. Il constitue une étude prenant en compte à la fois la composante génétique et la nutrition pour définir l'impact d’une infection bactérienne sur l'homéostasie intestinale, combinant une variété de tests in vitro et in vivo, allant de la biologie moléculaire au modèle animal. Nous déterminerons comment l'infection à AIEC module de la perméabilité intestinale in vivo en fonction du régime alimentaire. La deuxième partie du projet, ambitieuse, concerne la modulation des signatures épigénétiques par la nutrition sur l'expression de différents gènes impliqués dans le maintien de l'intégrité de la barrière intestinale. La meilleure compréhension des mécanismes moléculaires impliqués dans l'augmentation de la perméabilité intestinale par une alimentation de type occidental, associée à la susceptibilité génétique et à la présence de E. coli adhérents invasifs, devrait permettre le développement de nouvelles molécules ciblant spécifiquement les mécanismes identifiés dans ce projet Nutribiote. Ceci devrait permettre de proposer des traitements plus ciblés et plus personalisés pour les patients présentant une expression anormale au niveau iléal de CEACAM6, en prévenant l’altération de la fonction de barrière provoquée par des bactéries pathogènes sélectionnées par un régime alimentaire de type occidental.