Rôle du récepteur Ah et effets de ses ligands sur le système nerveux – TOXAhBRAIN

La pollution environnementale représente une menace croissante pour les pays industrialisés ou en voie de développement. Elle est associée à de nombreuses pathologies (asthme, diabètes, cancer...). Les organismes vivants ont développé des systèmes de détection des polluants environnementaux (dioxines, hydrocarbures,...) ; ce sont des récepteurs de xénobiotiques pour la plupart des facteurs de transcription. Ils détectent par liaison les polluants et activent la transcription d'enzymes qui conduisent à l'élimination de ces molécules. Le AhR (Aryl hydrocarbon Receptor) est un récepteur de xénobiotique qui détecte plusieurs familles d'hydrocarbures fortement représentés dans l'environnement (dioxines, PCBs, hydrocarbures aromatiques...). Ce rôle est bien caractérisé chez les mammifères. Des études récentes suggèrent toutefois que le AhR est impliqué dans des fonctions endogènes independamment de sa liaison aux xénobiotiques. Chez les invertébrés, les orthologues du AhR régulent la migration et la différentiation de certains neurones avec des conséquences comportementales (comportement de nutrition chez Caenorhabditis elegans). Curieusement, malgré ces données, peu d'études ont été entreprises chez les mammifères au niveau du système nerveux (central ou périphérique). Plusieurs ligands du AhR sont de plus des neurotoxiques dont le mécanisme d'action est mal caractérisé. En conséquent, nous proposons d'étudier la fonction du AhR dans le système nerveux de la souris à la fois sur le plan endogène mais aussi après action par ses ligands. Nous caractériserons 1) l'expression du AhR (ARNm et protéine) dans le système nerveux central et périphérique ainsi que les conséquences de son invalidation (AhR KO) sur plusieurs comportements (tests comportementaux). 2) le rôle du AhR dans le processus de myélinisation (central et périphérique) et 3) les conséquences d'une exposition à un ligand typique du AhR, la dioxine de Seveso, sur les comportements de la souris et la myélinisation de ses neurones. Ces 3 parties sont clairement interdépendantes (ex: myéline - comportement). Notre projet qui s'appuie pour chaque partie sur des résultats préliminaires, implque à la fois un versant fondamental (rôle endogène du AhR) et appliqué (conséquences de l'exposition à des polluants sur la fonction du système nerveux) et s'intègre dans une démarche de recherche en santé publique.