TMEM33 et polykystose rénale – TMEM33

La polykystose rénale autosomique dominante (PKD), la plus commune des maladies humaines monogéniques, est une pathologie multisystémique caractérisée par des kystes rénaux et extra-rénaux associés à de sévères complications cardio-vasculaires, dont les anévrismes intracrâniens. La PKD est causée par la mutation des gènes PKD1 et PKD2, codant pour les polycystines PC1 et PC2.
En utilisant une stratégie de protéomique, nous avons identifié de nouvelles protéines partenaires de PC2 dans les myocytes artériels. Un grand nombre de ces partenaires sont des protéines transmembranaires du réticulum endoplasmique ou sarcoplasmique (RE/RS). Ces protéines sont soit impliquées dans la régulation de l’homéostasie calcique intracellulaire tels les récepteurs à l’IP3 de types 1 ou 3, soit de fonction encore inconnue chez les mammifères, dont la protéine TMEM33.
TMEM33 est conservée au cours de l’évolution et deux paralogues Pom33 et Per33 ont été caractérisés dans la levure S.cerevisiae. Pom33 est localisée au niveau des pores nucléaires, alors que Per33 se situe dans la membrane du RE. De même, chez la levure Schizosaccharomyces pombe, l’unique orthologue de TMEM33, nommé Tts1p stabilise la structure du RE périphérique. Chez le mammifère, la fonction de TMEM33 est encore inconnue, en particulier dans les cellules vasculaires et rénales où ce gène est fortement exprimé.
Dans ce projet, nous proposons de déterminer le rôle du complexe réticulaire TMEM33/PC2 dans la régulation de l’homéostasie calcique intracellulaire des cellules rénales tubulaires épithéliales et des cellules musculaires lisses vasculaires. Nos données préliminaires indiquent que TMEM33 est un régulateur majeur du canal calcique PC2 dans la membrane du RE. De plus, nos résultats préliminaires indiquent que l’inactivation de TMEM33 chez le poisson zèbre induit des kystes rénaux et des défauts de structure vasculaire. Les rôles physiopathologiques de TMEM33 dans la fonction rénale et dans la circulation artérielle seront abordés en utilisant un modèle de souris « knock-out ». Ces travaux permettront une meilleure connaissance de la régulation de l’homéostasie calcique intracellulaire et des bases moléculaires de la PKD.