RESTRIKAL : L’activation des situines par le resvératrol (polyphénol) mime-t-elle les effets de la restriction calorique sur l'augmentation de la longévité chez un primate non-humain? – RESTRIKAL

La restriction calorique (RC) sans malnutrition est actuellement le seul protocole connu qui allonge significativement la durée de vie chez des espèces à courte durée de vie. La RC retarde les manifestations d'un certain nombres de pathologies liées à l'âge et conserve l'intégrité des fonctions physiologiques. Cependant, des recherches sont nécessaires chez des primates non-humains pour valider les différents mécanismes proposés par lesquels la RC accroîtrait la longévité en interférant sur certains mécanismes du vieillissement. Des recherches sont également requises pour tester des molécules ou des protocoles qui pourraient imiter les effets de la RC avec en perspective des applications potentielles à l'Homme.
Chez les primates, seuls 3 protocoles de RC à long-terme ont été mis en place. Du fait de leur grande longévité, les résultats significatifs ne seront disponibles que dans une décade. L'originalité du projet, qui vise à développer la première colonie de primates soumis à une RC à long terme en Europe, repose sur le modèle primate sélectionné, le Microcèbe (Microcebus murinus) dont la taille (60-110g) et la durée de vie (8-12 ans) permettront d'obtenir des résultats sur les effets de la RC dans les 5 prochaines années. Le Microcèbe est un primate malgache nocturne qui présente des rythmes biologiques très accusés bien étudiés dans la colonie captive de Brunoy (CNRS/MNHN). En outre, plusieurs marqueurs biologiques du vieillissement ont été validés chez cette espèce considérée comme modèle pour des recherches sur les maladies neuro-dégénératives liées au vieillissement. Le projet s'appuie sur une approche multifactorielle pour aborder les mécanismes intervenant dans les effets «anti-âge»» de la RC. Enfin, et c'est la principale originalité du projet, sera testé le potentiel effet mimétique de la RC par un composé polyphénol.
Plusieurs hypothèses ont été formulées sur les mécanismes qui sous-tendent les effets de la RC 1) altération du DNA et des protéines, 2) modifications des axes neuro-endocriniens, 3) changements de la fonction des adipocytes, 4) diminution de la température corporelle et des dépenses énergétiques ajustées aux variations de la composition corporelle, 5) augmentation du turnover protéinique limitant les altérations liées à l'âge, 6) diminution de l'apoptose. Ces hypothèses sont incluses dans le terme 'Hormesis' qui se réfère aux actions bénéfiques pour l'organisme en réponse à un stress de faible intensité.
Parmi les objectifs du projet, l'évaluation régulière de tous les paramètres en relation avec ces différentes hypothèses sera faite sur les animaux adultes de la mise en place des protocoles de RC jusqu'à leur mort spontanée. Le projet inclue également de tester les effets du resveratrol. Ce polyphénol ayant une très forte action sur les sirtuines est connu pour accroître la durée de vie chez différentes espèces et semble être un bon candidat pour mimer les effets de la RC. L'objectif sera donc de tester l'efficacité du resveratrol comme stimulant des voies SIRT1 pour mimer les effets de la RC et d'en comprendre les mécanismes d'action.
Dans ce projet, un travail longitudinal sera entrepris sur des cohortes d'animaux suivis pendant 4 ans à partir de l'âge adulte (5 ans). Les recherches seront effectuées sur 60 microcèbes soumis 1) à un régime ad libitum, 2) à une RC de 70% 3) à un régime ad libitum supplémenté en resveratrol. Les recherches programmées incluent l'évaluation régulière et à long terme – des rythmes de température corporelle et d'activité locomotrice, - du métabolisme de repos et de l'utilisation des substrats, - des dépenses énergétiques totales, composition corporelle, dosage de différentes hormones et métabolites urinaires, - des altérations du DNA, - du turnover protéinique, - d'analyses protéomique et peptidomique, - de la génomique fonctionnelle, - des performances cognitives et des capacités sensori-motrices.
Le projet s'appuie sur l'importante colonie de Microcèbe de Brunoy (400