L'Agence nationale de la recherche Des projets pour la science

Translate this page in english

Biochimie, Biophysique, Biologie moléculaire et structurale (CE11) 2016
Projet C1qEffero

C1q et efferocytose: des mécanismes moléculaires et cellulaires à la tolérance au soi ou l'autoimmunité

La protéine C1q du complément, d’abord identifiée comme un senseur microbien de la défense immunitaire innée, est aujourd’hui perçue comme une protéine multifonctionnelle jouant un rôle important dans l’élimination d’éléments du soi altéré. C1qEffero s’intéresse au rôle clé de C1q dans l’efferocytose (phagocytose des cellules apoptotiques), essentielle pour le maintien de l’homéostasie tissulaire, la résolution de l’inflammation et la tolérance immunitaire. De fait, une efferocytose défectueuse peut entraîner une rupture de la tolérance et déclencher une réponse immunitaire à l’origine de pathologies autoimmunes et inflammatoires. Des études cliniques ont ainsi révélé une forte association des déficits en C1q avec le développement de maladies autoimmunes sévères comme le lupus
L’efferocytose est un processus cellulaire complexe impliquant de nombreuses molécules telles que signaux eat-me des cellules cibles, récepteurs phagocytaires, molécules de signalisation et opsonines parmi lesquelles C1q a été identifié comme un acteur majeur. Nous avons caractérisé récemment les bases structurales de la reconnaissance des cellules apoptotiques par C1q et montré que l’interaction de C1q avec la calréticuline (CALR) de surface favorise la phagocytose de ces cellules. Notre objectif est maintenant de déchiffrer le jeu complexe des interactions moléculaires de C1q à l’interface cellules apoptotiques/phagocytes (synapse efferocytaire) et la façon dont elles influencent la réponse des phagocytes, en lien avec la tolérance immunitaire.
Plusieurs voies d’efferocytose dépendantes de C1q, impliquant chacune des récepteurs différents, ont été décrites, mais la contribution relative des différents récepteurs, la formation possible de complexes multimoléculaires et leur mécanisme d’interaction avec C1q restent à déterminer. Nous ciblerons les récepteurs endocytaires SREC-I, LRP1 et RAGE, incluant leur association possible avec CALR, et le récepteur inhibiteur LAIR-1 impliqué dans le maintien de la tolérance immune.
Notre programme de recherche implique une approche multidisciplinaire intégrée, combinant :
- l’ingénierie des protéines, la biochimie et la biologie structurale (cryo-microscopie électronique, cristallographie aux rayons X) pour disséquer les interactions C1q/récepteurs, obtenir des informations structurales sur les complexes solubles et concevoir des variants aux fonctionnalités modifiées.
- l’imagerie fonctionnelle des complexes C1q-récepteurs à la synapse efferocytaire par microscopie de fluorescence super-résolution. Cette approche donnera accès à la localisation et au mode d’organisation des complexes impliquant C1q à l’échelle du nanomètre.
- la biologie cellulaire afin d’analyser les interactions entre les cellules apoptotiques opsonisées par C1q ou ses variants et les récepteurs de différents types de phagocytes et d’examiner les conséquences de la capture de ces cellules sur la tolérance immunitaire.
Ce projet collaboratif repose sur l’expérience de deux équipes avec une expertise reconnue dans la structure-fonction de C1q et la reconnaissance des cellules apoptotiques par C1q (IBS, Grenoble) et dans la biologie des phagocytes dans des contextes pathologiques, incluant l’autoimmunité (CRCNA, Angers). Nous disposons d’un outil essentiel et unique pour ce projet, C1q recombinant, une réussite récente du partenaire 1 (dépôt d’un brevet international). L’ingénierie de C1q est aujourd’hui possible et nous permettra de cartographier les sites d’interaction de C1q avec ses partenaires et d’analyser une fonction spécifique de C1q dans un contexte cellulaire.
Ce programme visant à décrypter le rôle de C1q dans l’efferocytose et la tolérance immunitaire doit permettre de mieux comprendre comment C1q contribue au déclenchement de maladies autoimmunes et pourrait aider à identifier de nouvelles cibles thérapeutiques potentielles pour ces pathologies, de prévalence croissante dans les sociétés modernes.

Partenaires

CEA-IBS Institut de Biologie Structurale - UMR 5075

CRCNA Centre de Recherche en Cancérologie Nantes-Angers

Aide de l'ANR 541 246 euros
Début et durée du projet scientifique octobre 2016 - 48 mois

 

Programme ANR : Biochimie, Biophysique, Biologie moléculaire et structurale (CE11) 2016

Référence projet : ANR-16-CE11-0019

Coordinateur du projet :
Madame Nicole Thielens (Institut de Biologie Structurale - UMR 5075)

 

Revenir à la page précédente

 

L'auteur de ce résumé est le coordinateur du projet, qui est responsable du contenu de ce résumé. L'ANR décline par conséquent toute responsabilité quant à son contenu.