Renouveau dans le traitement de la maladie d’Alzheimer et de la trisomie 21 : cibler simultanément les kinases et la neuroinflammation – RA2DoSt

La maladie d’Alzheimer (MA) est une pandémie aux facettes multiples entrainant une neurodégénaration progressive, et caractérisée par un déclin des fonctions cognitives et une perte de la mémoire sans solution curative disponible. Génétiquement, des mutations spécifiques sur APP ou PS1 ont été décrites dans quelques % de cas. La duplication d’APP est plus fréquente dans le cas de trisomie 21 (T21). Ce facteur de haut risque serait responsable du constat alarmant faisant que des malades atteints de T21 développeront entre 40 et 80 ans une MA. Les médicaments utilisés dans la MA prennent en considération les conséquences de la pathologie à savoir les dépôts polymériques, les surexpressions d’enzymes associées et l’inflammation sans lien entre ces stratégies. Pourtant certaines protéines kinases ont été caractérisées comme intervenant simultanément dans la progression des dépôts et l’inflammation.
Dans la MA, un cercle vicieux débute quand la sur- activité et -expression des kinases s’amorce. Elle incrémente es dépôts amyloides et de TAU au cerveau. Le corps répond par l’activation de son système inflammatoire, qui, au lieu de régler le problème, l’amplifie. Développer des thérapies s’adressant simultanément à la sur activité des kinases et à l’inflammation devient une stratégie très attractive. C’est dans ce cadre que Orléans a découvert des thiadiazoles aux actions inhibitrices duales et sélectives sur les kinases DYRK1A et CLK1, enzymes liées à l’apparition et à la progression de la MA au niveau des quantités de dépôts amyloïde et deTAU. A ce titre, DyRK1A dont le gène est porté par le chromosome 21, est considérée comme un acteur majeur de l’apparition de la MA dans des modèles phénotypiques de T21 et permettrait, par son inhibition, de restaurer la cognition chez les patients trisomiques atteints de MA .De plus, la structure chimique de ces composés a permis de faire décroître les facteurs cellulaires inflammatoires à un niveau supérieur à l’ibuprofène
Pour valider cette approche innovante, un consortium a été établi pour assurer l’optimisation de ces molécules et les utiliser en préclinique. Ce projet permettra de proposer une alternative inédite aux stratégies de soins de patients atteints de T21 et/ou MA. Ceci passera par la découverte d’agents capables de diminuer les quantités de dépôts amyloïdes et de tau, et ce en modulant l’activité de kinases spécifique impliquées dans la T21 et la MA mais aussi en diminuant l’inflammation, deux mécanismes complémentaires.
Les tests in vitro, cellulaires et in vivo de neuroprotection seront réalisés selon un processus de sélection itératif. Les paramètres ADME-Tox seront mesurés de façon à évaluer au cerveau les quantités de molécule, les inhibitions enzymatiques et à cerner les paramètres liés à la progression de la pathologie dont l’inflammation cérébrale. Pour mesurer les effets sur la cognition et la réduction de l’incidence da MA, l’efficacité sera quantifiée par l’emploi de modèles in vivo de T21, à des stades précoce puis avancé quand la MA démarre. L’imagerie TEP sur souris transgéniques permettra de suivre l’amyloidose chronique, l’inflammation et le potentiel thérapeutique des molécules finales
Les partenaires Français (Orléans, Poitiers, Tours, and Strasbourg) collaboreront avec des unités internationales (Iasi, Romania and Oxford, England) mais aussi avec des plateformes de screening (Lille, Roscoff, UK) pour accélérer les optimisations des produits et quantifier leurs effets. A noter que ce projet implique l’infrastructure PHENOMIM, qui supporte les travaux sur animaux T21 et T21/MA. Cette association est la garante de la réussite technique et scientifique et des valorisations.
Ces travaux ouvriront des portes pour appréhender d’autres maladies centrales neurodégénératives et à prion dans lesquelles ces évènements biologiques ont été caractérisés par les neurobiologistes et cliniciens.