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(DS0702) 2016
Projet MEMIP

Modèles à effets mixtes de processus intracellulaires: méthodes, outils et applications

[Please refer to English abstract] Une hétérogénéité cellulaire importante est systématiquement observée dans des populations de cellules isogéniques. Prendre en compte cette hétérogénéité est par exemple essentiel pour comprendre pourquoi des bactéries survivent à des traitements antibiotiques, pourquoi des cellules cancéreuses échappent à l’induction du suicide cellulaire ou pourquoi des cellules résistent aux infections par des pathogènes. Cette variabilité a de nombreuses origines. Comprendre la contribution exacte de ces différentes origines sur l’hétérogénéité de la réponse cellulaire est une question centrale en biologie des systèmes et de synthèse.
Par conséquence, il y a eu un effort de recherche significatif pour développer des méthodes permettant l’observation de processus cellulaires au niveau de la cellule isolée plutôt qu’au niveau de la population de cellules comme c’est généralement le cas. Comparativement, le développement de modèles de cellules uniques n’est que très peu avancé. Effectivement, les modèles dynamiques courants de processus biologiques considèrent toutes les cellules comme identiques, soit explicitement en négligeant simplement la variabilité existante (équations différentielles ordinaires) soit implicitement en supposant que toute la variabilité provient de différentes réalisations d’un même processus stochastique (chaines de Markov à temps continu). Ces deux cadres classiques utilisent donc une notion de « cellule moyenne », dans laquelle toutes les cellules ont les mêmes valeurs de paramètres « moyens ».
Négliger les différences de paramètres entre cellules pose problème. Effectivement, le comportement moyen d’une population d’individus (de cellules ici) est généralement différent du comportement de l’individu moyen (l’individu qui a des valeurs de paramètres moyennes, s’il existe), et le premier ne doit pas être utilisé pour l’estimation de paramètres. On doit donc adopter un cadre dans lequel chaque cellule est décrite par des paramètres individuels (modèles de cellule unique) et l’ensemble de la population est décrite par une distribution de paramètres (modèle de population).
L’identification de modèles ayant des distributions (multidimensionnelles) de paramètres est difficile. Le problème de l’inférence de modèles quantitatifs qui capturent les différences de valeur de paramètres entre cellules à partir de données expérimentales n’a d’ailleurs pratiquement pas été étudié. Dans ce projet nous allons exploiter et étendre le cadre de modélisation et les outils d’identification des modèles à effets mixtes.
Cette approche ouvre également de nouvelles perspectives. Par exemple en analysant les différences entre les réponses de cellules soumises à une même stimulation, en relation avec leur environnement local, il est possible d’apprendre comment des facteurs environnementaux influent sur des processus cellulaires. Egalement, avec les outils statistiques appropriés, il est possible d’exploiter des techniques développées récemment qui permettent de stimuler de façon distincte des cellules différentes afin de paralléliser les expériences au niveau de la cellule individuelle de sorte à maximiser le contenu informatif des expériences.
Dans ce projet, des modèles à effets mixtes seront utilisés pour la calibration de modèles de population et d’individus à partir d’observation sur les cellules individuelles. De plus, nous allons (i) exploiter les relations familiales entre cellules pour contraindre les paramètres des individus et (ii) prendre en compte les changements lents des valeurs de paramètres. Nous développerons également des méthodes pour la conception optimale d’expériences facilitant l’identification de modèles à effets mixtes. Elles seront implémentées et confrontées à des systèmes réels via leur déploiement sur une plateforme expérimentale innovante. Ce travail sera précédé d’une analyse approfondie de l’identifiabilité des modèles développées dans ce projet.
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Partenaires

IBIS Centre de recherche Inria Grenoble - Rhône-Alpes - Equipe projet IBIS

LIFEWARE Centre de recherche Inria Saclay - Ile-de-France - Equipe projet LIFEWARE

MSC Laboratoire Matière et Systèmes Complexes (UMR 7057; CNRS and Paris Diderot Univ.)

XPOP Centre de recherche Inria Saclay - Ile-de-France - Equipe projet XPOP

Aide de l'ANR 493 199 euros
Début et durée du projet scientifique janvier 2017 - 48 mois

 

Programme ANR : (DS0702) 2016

Référence projet : ANR-16-CE33-0018

Coordinateur du projet :
Monsieur Gregory Batt (Centre de recherche Inria Saclay - Ile-de-France - Equipe projet LIFEWARE)

 

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L'auteur de ce résumé est le coordinateur du projet, qui est responsable du contenu de ce résumé. L'ANR décline par conséquent toute responsabilité quant à son contenu.