Caractérisation moléculaire et nouveaux traitements de la néphropathie des glycogénoses de type 1 – GSD1Nephro

La glycogénose de type 1a (GSD1a) est une maladie métabolique rare caractérisée par des graves hypoglycémies, liée à la déficience en glucose-6 phosphatase (G6PC). Depuis les années 80, l’espérance de vie de ces patients a considérablement augmenté grâce à des repas fréquents et une prise en charge nutritionnelle très stricte. Cependant, ces patients développent à long terme une maladie chronique rénale pouvant aboutir à une insuffisance rénale et nécessiter une dialyse ou une transplantation rénale. Vivre avec une maladie rénale à un stade avancé a des impacts négatifs importants sur la qualité de vie et est une cause fréquente de morbidité et de mortalité précoce. Jusqu’à présent, les mécanismes moléculaires sont peu connus et les modèles animaux disponibles ne sont pas viables après le sevrage. Nous avons développé récemment un modèle animal unique, développant la pathologie rénale décrite chez les patients, grâce à l’invalidation du gène G6pc spécifiquement dans les reins. Ces souris sont viables et présentent une atteinte précoce tubulaire puis la destruction de la barrière de filtration, et le développement d’une glomérulosclérose qui mènent à terme à l’apparition d’une insuffisance rénale et de reins polykystiques.
L’objectif général de ce projet est d’améliorer la prise en charge et le traitement de ces patients grâce à une meilleure connaissance de la pathologie rénale. Disposant des souris K.G6pc-/-, nous proposons a) de mieux comprendre les mécanismes physiopathologiques liés aux perturbations du métabolisme rénal, b) d’étudier l’effet de l’alimentation sur ces voies moléculaires et l’évolution de la maladie, c) d’identifier des cibles thérapeutiques potentielles, d) d’identifier de nouveaux biomarqueurs précoces ce qui permettrait d’intervenir pharmacologiquement avant une perte irréversible de la fonction rénale, et e) développer de nouvelles approches thérapeutiques de thérapie génique comme l’édition de génome. Grâce au suivi des patients atteints de GSD1 par le centre de référence des maladies héréditaires du métabolisme hépatique (Paris), nous proposons aussi d’établir un registre des patients et de créer une biobanque (sang + urine) pour suivre le développement de la maladie rénale chez le patient GSD1a.
Etant donnée l’activation de nombreuses voies moléculaires, conséquence de l’accumulation de glucose-6 phosphate dans les tubules rénaux, nous déterminerons plus particulièrement le rôle de l’accumulation des lipides et de leurs dérivés (étude lipidomique), et ses conséquences sur la mise en place des défenses cellulaires, chez des souris K.G6pc-/-. Nous avons identifié récemment de nouveaux biomarqueurs précoces dans d’autres modèles de maladie rénale chronique que nous mesurerons dans les urines des souris K.G6pc-/- avant l’apparition de la microalbuminurie, ainsi que chez des patients atteints de GSD1 lors de leur visite annuelle dans le service du centre de référence. Afin de mieux contrôler la prise en charge nutritionnelle des patients, nous étudierons l’impact de différents nutriments sur le développement de la néphropathie, en lien avec les perturbations métaboliques des reins chez les souris. Nous proposons aussi d’étudier l’effet de différents agents pharmacologiques, seuls ou en combinaison, ciblant les voies moléculaires identifiées. Finalement, les souris K.G6pc-/-seront un modèle puissant pour tester l’efficacité et l’innocuité in vivo de nouveaux vecteurs viraux recombinants en ciblant l’intégration du transgène.
Ce projet devrait nous permettre de proposer de nouvelles recommandations nutritionnelles et de nouvelles approches pharmacologiques pour mieux maîtriser le développement des complications rénales des patients atteints de GSD1a. Une prise en charge des patients plus précoce pourra être envisagée grâce à l’identification de nouveaux biomarqueurs, ce qui permettra de prévenir ou ralentir la perte de la fonction rénale, en intervenant au plus tôt avant la perte de cette fonction.