Synergie entre synthèse chimique et ingénierie d'enzymes pour le développement de vaccins glycoconjugués à large spectre – CarbUniVax

A l’avant-garde de deux domaines émergeants que sont la Chimie Biologique et la Biologie Synthétique, CarbUniVax est un projet multidisciplinaire évoluant à l’interface entre Glycosciences et Vaccinologie. Il a pour ambition de proposer des stratégies de synthèse chimique et/ou chimio-enzymatique hautement convergentes, offrant un accès original et performant à une diversité de glycobriques conçues pour répondre à un cahier des charges précis et garantir leur assemblage modulaire aisé en composés biologiquement actifs. Il vise à répondre à un besoin tant sociétal qu’économique tout en respectant les critères d’acceptabilité du label Chimie Verte à travers la mise en place de stratégies innovantes. L’objectif principal est de promouvoir et de valoriser la synergie possible entre synthèse chimique et synthèse enzymatique utilisant des biocatalyseurs élaborés par design computationnel pour agir sur des substrats non naturels complexes et produire un panel de molécules antigéniques parfaitement définies et chimiquement manipulables pour construire un prototype audacieux et novateur de glycoconjugués à potentiel vaccinal.

La voie chimioenzymatique débute par la synthèse chimique d’un motif glucidique obéissant à un cahier des charges précis, ensuite soumis à l’action d’enzymes de glycosylation élaborées à façon pour générer un panel d’oligosaccharides différenciés par leur motif de glucosylation et donc leur profil antigénique. Les couples biocatalyseurs/substrat sont conçus pour que les divers produits de glucosylation enzymatique puissent être manipulés chimiquement et convertis en intermédiaires modulables, les glycobriques, susceptibles d’être combinés en homo-ou hétéro-oligomères.
Les haptènes issus des combinaisons offrant la diversité antigénique la plus vaste seront identifiés par voie physicochimique et/ou structurale sur la base de leur reconnaissance par divers anticorps monoclonaux protecteurs, spécifiques de sérotypes ou cross-réactifs. Les enchainements multi-antigènes – antigènes universels – les plus prometteurs seront formulés en glycoconjugués unimoléculaires, représentatifs dans les meilleurs cas d‘au moins trois sérotypes d’intérêt médical. Le potentiel immunogène et la capacité à induire une protection multi-sérotypes de ces constructions unimoléculaires seront évalués in vivo. Une stratégie similaire sera également poursuivie par voie chimique autour d’un précurseur protégé orthogonalement sur les différentes positions substituées par les marqueurs antigéniques, et permettant leur incorporation régio- et stéréosélective. Cette seconde approche peut être réalisée indépendamment de l’identification de nouveaux biocatalyseurs. S’appuyant sur les études in vivo, elle permettra de garantir la démonstration du concept d’haptènes unimoléculaires comme fondement du prototype vaccinal.

Ces candidats glycovaccins originaux, dérivés de sucres de synthèse conçus de façon rationnelle, visent à dépasser les limitations rencontrées par les vaccins polysaccharides conjugués conventionnels, notamment si les données épidémiologiques requièrent la couverture de plusieurs valences. Tels qu’élaborés, ils tendent vers un mode de production respectant les principes de la Chimie Verte.

Le défi relevé vise le développement d’un vaccin à couverture sérotypique large contre la forme endémique de la shigellose, l’une des quatre principales maladies diarrhéiques touchant les enfants de moins de 5 ans des pays en développement. La démonstration de la viabilité du concept ouvrira les portes sur de nombreuses autres applications dans le domaine biomédical et plus largement dans le domaine de la Chimie Durable.

La bonne réalisation du projet bénéficiera de la synergie générée au sein d’un consortium composé de quatre équipes localisées sur deux sites et réunissant des expertises en design moléculaire et ingénierie de biocatalyseurs, glycochimie et vaccinologie, physicochimie des interactions entre biomolécules et réponse immunitaire.