CX3CR1 et CX3CL1 dans les pathologies allergiques – CX3CR1

L’asthme est une maladie chronique caractérisée par l’obstruction des voies respiratoires et une hyperréactivité bronchique. Bien que les facteurs environnementaux et génétiques jouent un rôle déterminant, la maladie est provoquée par l’infiltration pulmonaire de lymphocytes Th2 qui, en réponse à des allergènes présents dans l’environnement, sécrétent des cytokines directement responsables des symptômes de la maladie. Chez les patients asthmatiques ou atteints de rhinite allergique, une fraction de lymphocytes T CD4+ exprime le récepteur CX3CR1, et l’expression de son ligand CX3CL1 est augmentée dans les cellules épithéliales et endothéliales pulmonaires. Dans une étude publiée dans Nature Medicine, nous avons montré que l’expression de CX3CR1 par les lymphocytes Th2 est nécessaire pour le développement de l’asthme allergique chez la souris. CX3CR1 joue un rôle essentiel non pas en dictant la migration des lymphocytes Th2 dans les poumons mais en permettant leur survie. Ainsi, l’administration locale d’un antagoniste de CX3CR1 bloque le développement de l’asthme, et induit la mort des lymphocytes T spécifiques de l’allergène. Les lymphocytes Th2 n’expriment pas CX3CR1 en périphérie mais seulement après avoir pénétré dans les voies respiratoires, probablement consécutivement à l’exposition de facteurs présents dans les poumons inflammatoires.
Au cours de ce projet, nous nous efforcerons (1) d’identifier les voies de signalisation de CX3CR1 aboutissant à la survie des lymphocytes T effecteurs, (2) d’élucider le rôle du ligand CX3CL1 exprimée par les cellules épithéliales pulmonaires et par les cellules endothéliales dans le développement de l’asthme allergique, (3) d’élucider le rôle de CX3CR1 exprimé par les différents sous-types de lymphocytes T CD4+ dans la dermatite atopique et d’étudier le rôle de CX3CL1 exprimée par les kératinocytes et les cellules endothéliales dans le développement de cette maladie. Enfin, (4) nous essaierons d’identifier les molécules et les facteurs de transcription impliqués dans l’expression de CX3CR1 par les lymphocytes Th2 dans les voies aériennes inflammatoires,
La réalisation de ce projet devrait nous permettre de mieux comprendre l’immuno-biologie du récepteur CX3CR1 et de son ligand CX3CL1, et devrait renforcer le potentiel thérapeutique de CX3CR1 dans les maladies allergiques.