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Améliorer la Santé par la médecine personnalisée, le diagnostic, la prévention et la thérapie, les stratégies palliatives, en concevant le vivant dans son environnement (DS0402) 2014
Projet ORBiMP

Déjouer la résistance aux beta-lactamines des méningocoques et pneumocoques

L’amélioration des beta-lactamines permettrait de contrer les pathogènes bactériens résistants qui expriment des « Protéines Liant la Pénicilline » (PLPs) de faible affinité pour les antibiotiques. Ces PLPs variants incorporent efficacement le précurseur du peptidoglycane dans la paroi bactérienne, bien que les beta-lactamines soient des mimétiques du précurseur. ORBiMP ambitionne de résoudre ce paradoxe. Après 40 ans d’efforts, cela est désormais possible grâce à notre récente capacité à synthétiser le peptidoglycane in vitro avec des enzymes membranaires recombinant et divers précurseurs. Nous compareront les activités and les structures de PLPs de souches sensibles et résistantes de bactéries Gram-positives et négatives : pneumocoque and méningocoque, avec différents précurseurs. Les caractéristiques moléculaires nécessaires à l’activité des PLPs de faible affinité devraient pouvoir être incorporées dans de nouveaux antibiotiques ciblant les pathogènes résistants.

Plus spécifiquement, nous poserons les questions suivantes en utilisant ces approches :

La croissance des bactéries résistantes aux beta-lactamines est peut affectée, ce qui suggère que les PLPs altérées peuvent fonctionner correctement. Est-ce vraiment le cas ?
Nous comparerons les activités de PLPs de souches de N. meningitidis et S. pneumoniae sensibles et résistantes aux beta-lactams.

Des changements de composition et de pontage du peptidoglycane suggèrent que des mécanismes compensatoires opèrent. Quels sont-ils ?
Nous examinerons si le « rognage » des peptides chez N. meningitidis peut être du à une activité carboxypeptidase supplémentaire de PLP2, et si cette activité est diminuée chez des variants de souches résistances.
Nous comparerons l’utilisation de précurseurs contenant des peptides linéaires et « branchés » par des PLPs de souches de pneumocoque sensibles et résistantes aux beta-lactamines.

Les PLPs altérées sont meilleurs comme catalyseur de la transpeptidation que comme cible des beta-lactamines. Quels sont les aspects du substrat qui contribuent au maintient de l’activité enzymatique ?
Nous comparerons l’utilisation de variants de précurseur lipid II (« branchés » et linéaires, et autres) par les PLPs de souches sensibles et résistantes. Nous mesurerons si des éléments du peptidoglycane modulent la réactivité des PLPs pour les beta-lactamines.

Est-ce que les PLPs elles-mêmes confèrent une organisation définie au peptidoglycane ?
Nous tenterons d’observer par microscopie de force atomique le peptidoglycane assemblé in vitro. Nous comparerons les peptidoglycanes produits par les PLPs du Gram-négatif N. meningitidis et du Gram-positif S. pneumoniae, et de souches sensibles et résistantes.

Partenaires

IBS Institut de Biologie Structurale

Pasteur Institut Pasteur Infections Bactériennes Invasives

Aide de l'ANR 298 098 euros
Début et durée du projet scientifique octobre 2014 - 36 mois

 

Programme ANR : Améliorer la Santé par la médecine personnalisée, le diagnostic, la prévention et la thérapie, les stratégies palliatives, en concevant le vivant dans son environnement (DS0402) 2014

Référence projet : ANR-14-CE14-0003

Coordinateur du projet :
Monsieur André Zapun (Institut de Biologie Structurale)

 

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L'auteur de ce résumé est le coordinateur du projet, qui est responsable du contenu de ce résumé. L'ANR décline par conséquent toute responsabilité quant à son contenu.