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Une nouvelle représentation du vivant (DS0401)
Edition 2014


PRADOX


Mise en place post-natale du système ocytocinergique dans le cerveau et syndrome de Prader-Willi.

Pourquoi l’ocytocine permet de guérir les troubles du comportement alimentaire et social des patients Prader-Willi.
Dans le cerveau, l’ocytocine joue un rôle important dans la mise en place des fonctions telle que le comportement alimentaire et les relations sociales, qui sont altérées chez les enfants Prader-Willi dès la naissance. Une administration d’ocytocine dès la naissance restaure un comportement normal chez des modèles de souris Prader-Willi. Toutefois le mécanisme d’action dans le cerveau de l’ocytocine endogène et de l’ocytocine administrée « thérapeutique » n’est pas connu.

Comprendre le rôle de l’ocytocine endogène dans le comportement alimentaire et social et l’action thérapeutique d’une administration d’ocytocine.
Des travaux précédents des partenaires de ce projet ont mis en évidence, pour la première fois, le rôle crucial de l’ocytocine produite à la naissance dans l’activité de succion du nouveau-né et ultérieurement dans les relations sociales et l’apprentissage. Ces comportements sont perturbés chez les enfants Prader-Willi ainsi que dans une souris génétiquement modifiée, modèle du syndrome de Prader-Willi. De manière frappante, l’injection aiguë d’ocytocine juste après la naissance restaure une activité de succion et, ultérieurement chez l’adulte, un comportement social normal. Ces résultats représentent un véritable espoir de traitement facile, non invasif pour les nouveau-nés atteints du syndrome du Syndrome de Prader-Willi voire pour tout nouveau-né qui présente à la naissance un trouble du comportement alimentaire similaire et des troubles autistiques chez l’enfant. Toutefois, le rôle thérapeutique et fonctionnel de l’ocytocine endogène et de l’impact de l’ocytocine administrée au nouveau-né n’est pas connu. Dès lors, une caractérisation détaillée de la maturation postnataledu système ocytocinergique est absolument nécessaire pour comprendre comment le système ocytocinergique est capable d’influencer autant de comportements.

Analyse de la mise en place du réseau nerveux ocytocinergique, de ses cibles et de son fonctionnement.
Les objectifs de ce projet seront notamment de caractériser le développement post-natal du réseau
ocytocinergique et de comprendre l’action pharmacologique de l’ocytocine administrée. Ce réseau ocytocinergique sera comparé à celui de souris mutantes, modèles murin du Syndrome de Prader-Willi, qui auront été traitées pharmacologiquement ou pas à l’ocytocine. Ces expériences permettront de rechercher s’il existe un défaut de mise en place de ce réseau, et si l’ocytocine possède une action autocrine lui permettant de contrôler la séquence de maturation de son propre réseau. Ces analyses seront réalisées grâce 1) à l’utilisation de souris transgéniques exprimant une protéine fluorescente dans les neurones à ocytocine combinée à l’injection de différents virus afin de marquer les connections actives de ce réseau et 2) à l’utilisation d’ocytocine modifiée pour visualiser et quantifier les récepteurs ocytocinergiques. Ces expériences seront menées à différents stades du développement, de la naissance à l’âge adulte
L’utilisation des nouvelles techniques de marquages des neurones par des virus et d’imagerie comme la microscopie à feuille de lumière associée à la transparisation de tissus, nous offrira la possibilité de visualiser et d’imager sur cerveau entier ce réseau ocytocinergique pour obtenir une vision tridimensionnelle. Ces travaux apporteront une meilleure compréhension quant à l’implication du réseau ocytocinergique dans les comportements alimentaires à la naissance et dans les interactions sociales chez l’adulte. Enfin, l’ocytocine injectée sera visualisée et quantifiée grâce à une technique d’imagerie couplée à la spectrométrie de masse.

Résultats

Résultats encore préliminaires, nécessitant une confirmation et un approfondissement.

Perspectives

Grâce à des techniques innovantes et des modèles animaux pertinents notre projet apportera des données détaillées essentielles concernant le développement du système ocytocinergique central et son rôle dans le comportement alimentaire et social. Grâce à une comparaison systématique avec des souris sauvages, nous pourrons identifier des altérations anatomiques et fonctionnelles chez les souris modèles du syndrome de Prader-Willi qui ont des troubles du comportement alimentaire, des interactions sociales ou encore de l’apprentissage. Ces données serviront de base à de nouvelles stratégies thérapeutiques visant à cibler au plus tôt le système ocytocinergique. Ainsi, en permettant de clarifier comment l’OT exogène a des effets bénéfiques sur l’activité de succion et, à long terme, sur le comportement social et sur la cognition, nos résultats pourront donner lieu à des stratégies thérapeutiques plus efficaces pour traiter les patients atteints du syndrome de Prader-Willi.

Productions scientifiques et brevets

Travail en cours, non encore publié

Partenaires

IGF Institut de Genomique Fonctionelle

INMED INSTITUT DE NEUROBIOLOGIE DE LA MEDITERRANEE

UMR 911 Aix Marseille Université Plateforme Protéomique Innovation Technologique (PIT2)

Aide de l'ANR 509 313 euros
Début et durée du projet scientifique janvier 2015 - 42 mois

Résumé de soumission

L’ocytocine (OT) est un neuropeptide du système nerveux central essentiel dans la constitution du lien mère-enfant et dans la régulation des comportements sociaux chez l’enfant et l’adulte. Nos travaux récents indiquent qu’un défaut du système ocytocinergique central pendant ou juste après la naissance entraine chez la souris des déficits irréversibles de la prise alimentaire et du comportement social similaires à ceux décrits dans le syndrome de Prader-Willi. Les déficits sociaux observés chez les souris adultes peuvent être corrigés par une injection unique d’OT à la naissance, indiquant que le système OT joue un rôle développemental clé à cette période. De plus, des tests cliniques, menés en particulier sur des enfants autistes ou Prader-Willi, utilisent des administrations d’OT pratiqués à des périodes variées de l’enfance. Toutefois, le développement du système OT cérébral étant très mal connu, ces traitements restent empiriques et risquent d’avoir des effets à long terme contraires à ceux espérés.
PRADOX vise à décrire le développement post-natal du système-OT cérébral chez la souris normale ou en situation pathologique. Pour cela, nous étudierons des souris Magel2-KO, déficitaires en OT et qui constituent un modèle pertinent des problèmes comportementaux décrits dans le syndrome de Prader-Willi (SPW), une maladie génétique neurodéveloppementale rare. MAGEL2 est le gène impliqué principalement dans le comportement alimentaire et les symptômes de type autistiques décrits dans ce syndrome. C’est certes une maladie rare mais c’est un bon modèle pour étudier la physiopathologie des désordres du comportement alimentaire et social observés dans des pathologies fréquentes.
Pour étudier le développement normal du réseau OT central, et son altération dans les souris Magel2-KO, les trois équipes impliquées dans le projet utiliserons des approches complémentaires visant à décrire les connexions du réseau OT, les propriétés physiologiques des neurones OT, la sécrétion d’OT et l’expression du récepteur dans les différentes zones du cerveau impliquées dans les comportements alimentaires et sociaux. De plus, nous déterminerons comment le déficit en OT, chez les souris déficientes pour Magel2, perturbe le développement du circuit de l’OT et altère les comportements sociaux. Nous étudierons enfin les mécanismes par lesquels une injection aigüe d’OT chez le nouveau-né guérit le comportement social des souris Magel2-KO adultes. Le projet réunit les équipes de : F. Muscatelli, experte reconnue des modèles d’étude du Prader-Willi ; M Desarménien, spécialiste des neurones OT et de leur développement post-natal et D. Lafitte qui a développé des méthodes originales de dosage de l’OT dans des tranches de tissu.
La description du système OT central et des perturbations qu’entrainent un déficit d’OT à la naissance sur la structure et le fonctionnement de ce circuit devraient permettre de vérifier que, et de mieux comprendre comment l’OT déclenche à la naissance la mise en fonction des circuits régulant la prise alimentaire chez le jeune et les comportements sociaux chez l’adulte. De plus, ces travaux devraient permettre d’établir un lien entre les difficultés de prise de nourriture à la naissance et les troubles sociaux chez l’adulte et d’envisager d’utiliser les troubles alimentaires précoces comme un indicateur de risque de maladies telles que le Prader-Willi ou l’autisme. Une meilleure connaissance du développement du système OT central est indispensable pour adapter au mieux les traitements utilisant les injections d’OT chez le jeune et valider les tests cliniques actuellement pratiqués « à l’aveugle ».

 

Programme ANR : Une nouvelle représentation du vivant (DS0401) 2014

Référence projet : ANR-14-CE13-0025

Coordinateur du projet :
Madame Françoise MUSCATELLI (INSTITUT DE NEUROBIOLOGIE DE LA MEDITERRANEE)

 

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L'auteur de ce résumé est le coordinateur du projet, qui est responsable du contenu de ce résumé. L'ANR décline par conséquent toute responsabilité quant à son contenu.