Evolution du guidage axonal – AxoDevo

C’est Ernst Haeckel qui à la fin du XIXeme siècle a le premier reconnu dans les animaux à symétrie bilatérale, ou bilatériens, une des deux principales subdivisions du règne animal. Chez tous les bilatériens, des groupes d’axones, appelés commissuraux, connectent les neurones des deux côtés du système nerveux central. L’existence des commissures cérébrales est connue depuis plus d’un siècle mais leur fonction et leur intérêt évolutif sont loin d’être compris. Pourtant, l’apparition de nouveaux systèmes commissuraux ou leur modification ont accompagné des évènements clés dans l’évolution des vertébrés, telles que la vision stéréoscopique, l’audition, la respiration pulmonée et la locomotion terrestre. Ainsi, bien que les cerveaux des vertébrés partagent un plan d’organisation commun, de nombreuses différences les distinguent, tant au niveau anatomique que dans leur capacité à réaliser certaines tâches. Chez l’homme, un développement anormal des projections commissurales peut entraîner des anomalies de la vision binoculaire, une paralysie oculaire horizontale ou des mouvements en miroir.
Plusieurs modèles de vertébrés comme le poisson zèbre, la grenouille, le poulet ou la souris, ont été utilisés pour étudier les mécanismes qui contrôlent le développement des projections commissurales, en supposant que ceux ci étaient largement conservés. De fait, chez la plupart des bilatériens des cellules spécialisées occupent la ligne médiane du système nerveux et sécrètent des molécules qui influencent le guidage des axones commissuraux. Deux couples de ligands/récepteurs jouent un rôle essentiel dans ce processus : nétrine-1/DCC (deleted in colorectal cancer) qui attire les axones vers la ligne médiane et Slit/Robo (Roundabout) qui repousse les axones commissuraux hors de la ligne médiane et empêche les autres axones de s’en approcher. Toutefois, chez les vertébrés, d’autres récepteurs de la nétrine ont été identifiés comme DSCAM, UNC5A-D, Neogénine ou A2b. De plus la signalisation en aval de DCC peut être modulée par des co-récepteurs tels que Robo3 (Zelina et al., soumis), Robo1 ou UNC5.
Le premier objectif de notre projet est de déterminer si cette complexité moléculaire, en particulier au niveau des récepteurs, explique la diversité des systèmes commissuraux dans le système nerveux des vertébrés. Nous proposons que des mutations spécifiques et une pression de sélection aient modelé les commissures cérébrales des vertébrés et que ceci a été sous-estimé.
Nous cherchons aussi à savoir si des modifications moléculaire et structurale des récepteurs de guidage axonal ou de leurs ligands ont influencé l’émergence ou la réorganisation des systèmes commissuraux au cours de l’évolution des vertébrés et notamment chez les mammifères. Nous nous focaliserons sur la Nétrine-1 (qui est exprimée par les cellules de la ligne médiane chez tous les vertébrés) ainsi que sur ses récepteurs, co-récepteurs et autres partenaires.
Le projet AxoDevo combinera pour la première fois, des outils de pointe en biologie expérimentale à la biologie computationnelle et à l’étude de l’évolution du génome, pour comprendre comment les projections commissurales ont évolué. Cette approche originale n’a jamais été utilisée dans le domaine du guidage axonal. Elle est rendue possible par l’expertise complémentaire des deux partenaires du projet.