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Défi de tous les savoirs (DS10)
Edition 2014


KidamySyn


Synthèse totale convergente de la kidamycine

Synthèse totale convergente de la kidamycine
Notre projet consiste à effectuer la synthèse totale de la kidamycine en suivant une stratégie convergente et facilement transposable à la synthèse d'analogues et d'autres membres de la famille des pluramycines.

Etre les premiers à synthétiser la kidamycine disposant la D-angolosamine (C8) et la N,N-diméthylvancosamine (C10) en respectant les configurations absolues (lien alpha en C8 et beta en C10)
D'un point de vue structural, la kidamycine possède un squelette 4H-anthra[1,2-b]pyran-4,7,12-trione sur lequel sont greffées deux unités glycosidiques en position C8 et C10 (D-angolosamine et L-vancosamine, respectivement), une chaîne but-2-ényle en C1, un méthyle en C5 et un hydroxyle en C11.
La structure complexe des pluramycines additionnée à leurs propriétés biologiques intéressantes ont conduit à de nombreuses investigations en synthèse ces dernières années. Jusqu’à maintenant, aucune synthèse totale de pluramycine possédant la même configuration bis-C-glycosidique (8-beta, 10-alpha) que la kidamycine n’a pu être réalisée.
Notre approche pour la synthèse de la kidamycine repose sur une stratégie d’assemblage de fragments extrêmement convergente (cycle A + bicycle DC = tétracycle ABCD) basée sur une réaction de Diels-Alder impliquant une juglone bis-glycosylée en tant que diénophile et un diène possédant la chaîne latérale de la kidamycine. Les diènes requis n’étant pas connus, il apparaît nécessaire de développer des méthodes efficaces permettant de les synthétiser avant de tester leur réactivité vis-à-vis de naphtoquinones simples pour accéder aux molécules cibles. L’obtention de la kidamycinone (aglycone de la kidamycine) par cette stratégie de cycloaddition entre les diènes proposés et la juglone marquera la fin de la première étape de ce projet.
Le deuxième verrou correspond à la préparation d’une juglone bis-glycosylée dans le but d’obtenir la kidamycine suivant la même stratégie de cycloaddition. La bis-glycosylation de la juglone avec la D-angolosamine et la L-vancosamine préfigurant les positions glycosylées C8 et C10 de la kidamycine et respectant à la fois les configurations beta (C8) et alpha (C10) n’a jamais encore été décrite et représente donc un défi majeur. La réussite de cette étape nous permettra d’atteindre notre principal objectif qu’est la synthèse totale de la kidamycine après condensation avec les diènes issus de l’étape précédente.

Préparation des building blocks par chaque partenaire et condensation finale
Le programme de travail sur les quatre ans est articulé entre les 3 partenaires autour de 2 tâches scientifiques.
La première tâche du projet, effectuée par le Partenaire 1, consiste en la synthèse de la kidamycinone (partie aglycone de la kidamycine) par réaction de Diels-Alder entre la juglone et un diène préfigurant la structure de la kidamycinone. Deux synthèses de diènes pourront être envisagées pour éventuellement prévoir une alternative en cas d'échec de la première voie explorée.
La préparation du diénophile bis-glycosylé et sa condensation avec le diène préalablement développé constitue la deuxième tâche du projet pour mener à la kidamycine. Cette seconde tâche est divisée en 4 sous-tâches. Les deux premières concernent la synthèse d'un précurseur de l'angolosamine (lactone ou glycal) effectuée par le partenaire 1 et d'un précurseur de la N,N-diméthylvancosamine effectuée par le partenaire 2. Le partenaire 3 se chargera ensuite de la condensation de ces deux précurseurs sur une plateforme 1,8-naphtalènediol convenablement protégée par l'utilisation de couplages organométalliques (Heck, Suzuki, Stille...) en respectant les stéréochimies requises. Cette deuxième tâche se terminera par la mise au point de la réaction de Diels-Alder entre le diénophile bis-glycosylé et le diène préalablement synthétisés suivie des derniers aménagements fonctionnels permettant d'atteindre notre cible, la kidamycine.
Afin de suivre régulièrement les avancées du projet, le programme sera ponctué de rencontres régulières entre les différents partenaires de ce projet.

Résultats

L’équipe nantaise a mis au point la synthèse d’un premier diène qui, condensé à la juglone, nous a permis avant l’été 2015 d’atteindre la première cible de ce projet, la kidamycinone. Une première synthèse racémique de la lactone de l’angolosamine a ensuite été envisagée mais n’a pas permis d’atteindre des rendements ni des stéréosélectivités satisfaisantes. Une deuxième stratégie nous a ensuite permis d’obtenir une lactone racémique convenablement protégée. En parallèle de cette synthèse, nous avons effectué les premiers tests de couplages entre le 4-bromo-1,8-naphtalènediol mono (ou di-) protégé fourni par nos collègues manceaux et divers électrophiles de type lactone.
Le premier objectif de l’équipe Rennaise a été de préparer le fragment vancosamine en quantité suffisante afin d’évaluer rapidement l’étape de couplage avec un motif naphtyle puis la réduction stéréospécifique du motif glycal. Après quelques difficultés de reproductibilité, le précurseur de la vancosamine a été obtenu. Toutefois nous avons décidé de proposer une nouvelle voie alternative à la synthèse de la vancosamine convenablement protégée.
La première tâche de l’équipe mancelle a été d'assurer la fourniture et le stock au consortium de grandes quantités de 4-bromo-1,8-naphtalènediol mono ou diprotégé, suivant une synthèse qui a pu être montée en échelle à 30 g.
Concernant l'introduction de l'unité vancosamine, un travail mené sur différents modèles a mis en évidence d'importantes difficultés pour réaliser un couplage de type Suzuki en C10 avec un glycal borylé, ce qui nous a incités à explorer la réactivité d'un glycal stannylé (Stille).
Pour le couplage en C8 de l'unité angolosamine, un travail a mis en évidence des difficultés à mettre en œuvre le couplage de type-Suzuki en C8 de glycals activés. C'est pourquoi nous avons récemment envisagé d'employer directement le naphtol bromé dans une réaction de Heck impliquant un glycal libre en C1: les premiers résultats sont très encourageants.

Perspectives

- Valider le couplage des précurseurs de l'angolosamine et de la vancosamine sur la plateforme naphtalènediol mono (ou di-) protégée.
- Proposer une synthèse efficace en série chirale non-racémique des deux précurseurs de l'angolosamine et de la vancosamine.
Valider la réduction stéréospécifique sur la partie vancosamine dans le but d'installer la stéréochimie requise du lien en C10.
- entreprendre la réaction de Diels-Alder entre le diénophile bis-glycosylé (une fois obtenu) et le diène et terminer la synthèse de la kidamycine.

Productions scientifiques et brevets

Publication :
«Total synthesis of (+,-)-gama-indomycinone«; M. Pantin, D. Zon, R. Vomiandry, L. Foulgoc, D. Sissouma, A. Guingant, S. Collet, Tetrahedron Lett. 2015, 56, 2110-2112.

Communications :
1– «Recent advances in the synthesis of kidamycin« G. A; Guerrero-Vasquèz, T. Mabit, A.Siard, F.Carreaux, G. Dujardin, S. Collet - Communication orale : Journées scientifiques Société Chimique de France section Bretagne Pays de la Loire - 18-20 mai 2015 – Nantes (44), France.
2 – «Synthèse totale de la kidamycinone” A. Siard, T. Mabit, F. Carreaux, G. Dujardin, S. Collet – Communication par affiche : Journées scientifiques Société Chimique de France section Bretagne Pays de la Loire - 18-20 mai 2015 – Nantes (44), France.
3– «Synthèse totale de la kidamycinone” A. Siard, T. Mabit, F. Carreaux, G. Dujardin, S. Collet – Communication par affiche : 5ème Symposium francophone de synthèse totale – 4-6 juin 2015 – Strasbourg (67), France.
4 - «Total synthesis of kidamycinone” A. Siard, T. Mabit, M. Mathé-Allainmat, F. Carreaux, G. Dujardin, S. Collet – Communication par affiche : 14ème Symposium de l’Institut de Chimie des Substances Naturelles – 18-19 juin 2015 – Gif sur Yvette (91), France.
5 – “ Common strategy for the synthesis of angucyclines, calothrixin et pluramycin skeletons“ S. Collet, D.Sissouma, A. Guingant ; Communication orale : IC3TC – 7-10 décembre 2015 – Lisbonne, Portugal.
6 - “ Recent advances in the synthesis of kidamycin“ G. Guerrero-Vasquez, A. Siard, T.Mabit, M. Mathé-Allainmat, J. Lebreton, F. Carreaux, G. Dujardin, et S. Collet ; Communication orale : IC3TC – 7-10 décembre 2015 – Lisbonne, Portugal.
7 – “ Total synthesis of kidamycinone “ T. Mabit, A. Siard, F. Carreaux, G.Dujardin, et S. Collet - Communication par affiche : 24th Young Researchers Days 15-17 février 2016 – School of Pharmacy, Lille (59), France

Partenaires

CEISAM Chimie et Interdisciplinarité : Synthèse, Analyse, Modélisation

IMMM Institut des Molécules et des Matériaux du Mans

SCR Institut des sciences Chimiques de Rennes

Aide de l'ANR 398 840 euros
Début et durée du projet scientifique octobre 2014 - 48 mois

Résumé de soumission

Le projet KidamySyn, proposé sur la base d’une collaboration entre 3 équipes de 3 laboratoires distincts (Nantes, Rennes et Le Mans) consiste à effectuer la première synthèse totale d’un membre de la famille des pluramycines : la kidamycine. Ce projet, déjà présenté sur l’appel d’offre de l’ANR en 2013 a été classé sur liste complémentaire et a fait l’objet de remarques très encourageantes de la part des experts. Cela nous a conduit à apporter diverses informations complémentaires, à revoir légèrement la répartition des tâches ainsi qu’à proposer diverses alternatives synthétiques au niveau de certaines étapes.
Les pluramycines possèdent un squelette 4H-anthra[1,2-b]pyran-4,7,12-trione sur lequel sont greffées deux unités glycosidiques (D-angolosamine et L-vancosamine) ainsi qu’une chaîne latérale de structure variable souvent insaturée ou possédant un motif époxyde. Leur structure tétracyclique angulaire se rapproche de celle des angucyclines, représentant elles-mêmes une classe importante de produits naturels. Outre leur structure remarquable, de nombreux membres de la famille des pluramycines possèdent des activités biologiques prometteuses, ce qui en fait une cible particulièrement intéressante.
S’inspirant de notre expérience commune acquise dans le domaine de la synthèse de molécules naturelles, en particulier d’angucyclines et dans la mise au point de méthodologies de synthèse innovantes, nous nous proposons de réaliser la synthèse totale de la kidamycine en suivant une stratégie convergente transposable dans un deuxième temps à d’autres pluramycines et analogues simplifiés pouvant posséder un meilleur profil thérapeutique.
Nous nous intéresserons tout d’abord à la synthèse de la kidamycinone représentant la partie aglycone de la kidamycine. Nous envisageons de bâtir le squelette pluramycinone de manière inédite et extrêmement convergente par la création du cycle B par une réaction de Diels-Alder mettant en jeu de nouvelles entités diènes et diénophiles. Après avoir mis au point les différentes voies d’accès aux composés diéniques portant la chaîne latérale souhaitée ou un précurseur de celle-ci, nous étudierons leur réactivité avec des diénophiles partenaires suivant un degré de complexité croissant.
L’objectif principal du projet consistant en la synthèse de la kidamycine nécessitera la synthèse d’un diénophile porteur de deux fonctions C-glycosides afin de l’engager dans la réaction clé de cycloaddition avec les diènes développés précédemment. Les approches synthétiques rapportées dans la littérature récente mentionnent les difficultés rencontrées dans l’installation stéréosélective des deux motifs glycosidiques par glycosylation directe, plus particulièrement pour celle de la L-vancosamine. Nous proposons quant à nous une stratégie basée sur la C-glycosylation directe avec la D-angolosamine, suivie de l’introduction du glycal de la vancosamine. La configuration alpha requise sur la L-vancosamine sera contrôlée lors de l’étape clé précédant la cycloaddition [4+2] qui permet le couplage des partenaires diènes et diénophiles développés précédemment. Un nombre limité d’étapes d’aménagements fonctionnels doit permettre d’accéder à la molécule finale.
Cette approche convergente pourra par la suite être appliquée à la synthèse d’autres membres de la famille pluramycine et d’analogues en vue d’établir un profil structure-activité et orienter de futures recherches vers la synthèse molécules plus actives.
Les résultats préliminaires déjà acquis au sein de nos équipes respectives et l’examen de la littérature permettent de penser que la synthèse totale de la kidamycine basée en partie sur des stratégies de synthèse innovantes pourra être menée à son terme dans le temps imparti et suivant le programme détaillé dans le projet.

 

Programme ANR : Défi de tous les savoirs (DS10) 2014

Référence projet : ANR-14-CE06-0008

Coordinateur du projet :
Monsieur Sylvain COLLET (Chimie et Interdisciplinarité : Synthèse, Analyse, Modélisation)

Site internet du projet : http://immm.univ-lemans.fr/fr/thematiques/synthese-organique/projets-synthese-organique/kidamysyn.html

 

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L'auteur de ce résumé est le coordinateur du projet, qui est responsable du contenu de ce résumé. L'ANR décline par conséquent toute responsabilité quant à son contenu.