Immuno-Génétique, Inflammation, retro-Virus, Environnement : de l’étiopathogénie des troubles psychotiques aux modèles animaux – I-GIVE

Les maladies psychiatriques constituent un enjeu de santé publique majeur à l’échelle mondiale, justifiant l’allocation de ressources importantes à la recherche en psychiatrie. En particulier, les troubles bipolaires (BP) occupent une place importante car elles sont responsables d’un niveau élevé de handicap (4ème cause mondial de handicap), de coûts économiques importants et d’une perception stigmatisante de la société.
La combinaison de l’immunologie et de la neurobiologie offrent désormais des outils prometteurs pour identifier des biomarqueurs (inexistants en psychiatrie) et pour concevoir de nouvelles cibles moléculaires et cellulaires permettant à terme la découverte de traitements innovants. Dans cette optique, le projet I-GIVE réunira des approches multidisciplinaires (alliant recherche clinique en psychiatrie, recherche translationnelle en virologie, immunologie, génétique, bioinformatique et analyse de modèle animal pré-clinique) pour explorer une hypothèse globale plaçant le Retrovirus humain Endogène HERV-W, au croisement entre susceptibilité aux facteurs environementaux (naissance en hiver, infections, urbanicité…) et facteurs de vulnérabilité génétique contrôlant la réponse immune (immunogénétique) dans le contexte, désormais admis, de neuro-inflammation qui caractérise les troubles bipolaires.
Nous avons précédemment, à l’instar d’autres équipes internationales, démontré que la réactivation de HERV-W, par des facteurs environnementaux, est à l’origine de la synthèse de protéine pro-inflammatoire et neurotoxique Env. De fait, nous avons obtenu dans le trouble BP, des données préliminaires montrant l’association entre une expression anormale des transcrits HERV-W et des stigmates infectieux, possiblement responsables de l’inflammation chronique et neurotoxique liés aux épisodes aigus et à l’apparition progressive d’anomalies neurobiologiques.
Le projet I-GIVE a pour objectif d’obtenir une preuve de concept de l’implication de HER-W dans le trouble BP. Ce projet réunit l’expertise internationalement reconnue de 5 partenaires dans le domaine de l’immunogénétique/immunologie, de la retrovirologie, de la recherche clinique en psychiatrie, de la bioinformatique/bio-statistique et de l’imagerie moléculaire de pointe en neuroscience. La participation du découvreur et expert mondial de HERV-W est sans nulle doute un atout majeur à la réalisation de I-GIVE.
I-GIVE a pour but 1) de quantifier les taux ADNs , ARNs et protéiques de HERV-W (chez des patients BP stabilisés et en phase aigue et des sujets sains 2) d’évaluer qualitativement et quantitativement les cascades immuno-inflammatoires associées aux différents stades de la maladie, 3) d’identifier les caractéristiques cliniques des patients selon l’expression d’HERV-W et leurs profil immunologique, 4) d’explorer les interactions gène x environnement qui pourraient moduler la réponse immuno-inflammatoire, et 5) d’utiliser des souris transgéniques HERV-W ENV pour comprendre les mécanismes moléculaires des dysfonctions neuronales sous-jacentes. De plus, la capacité d’anticorps monoclonaux anti-HERV-W Env moduler la progression des troubles psychotiques, sera évaluée sur un modèle murin préclinique. Il est à noter que cohorte “Psy-Coh”, labélisée par le programme “Investissements d’Avenir” sera pour ce projet une infrastructure essentielle à l’inclusion et l’évaluation des patients.
Par conséquent, I-GIVE devrait permettre l’identification de biomarqueurs des phénotypes cliniques, étape essentielle à la catégorisation de groupes de patients et à la description des mécanismes etio-pathogéniques sous-tendant les troubles BP. A terme, I-GIVE devrait aider à concevoir des thérapeutiques innovantes enrichissant le concept naissant de psychiatrie personnalisée et permettre l’obtention de résultats qui auront un impact majeur sur la communauté scientifique, l’industrie pharmaceutique et à plus long terme sur l’amélioration des patients BP et de leurs familles.