Néoglycoenzyme pour la thérapie d'une maladie lysosomale – LysoProd

Le projet LysoProd vise à mettre en place un prototype expérimental pour la production d'une enzyme-médicament fonctionnalisée, transférable à un niveau industriel pour le traitement de la maladie de Pompe, une maladie lysosomale rare. Les études et les brevets obtenus par nos équipes académiques UMR5247 (Partenaire 1, A. Morère), UPS3044 (Partenaire 2, M. Cérutti) et U845 (Partner 4, C. Caillaud) décrivent une méthode originale pour cibler très efficacement les lysosomes, qui est développée par NanoMedSyn (Partenaire 3, récemment créée par M. Garcia).
Le développement d’une stratégie permettant de traiter les 53 maladies lysosomales (LSD) dont la plupart surviennent dans la petite enfance, constitue un enjeu de santé publique. Aujourd'hui, l’enzymothérapie substitutive (ERT) est l'axe thérapeutique majeur mais son application est limitée par une efficacité relative et un coût élevé (200K-400 K€/an/patient). De nos jours, les enzymes recombinantes utilisées pour l’ERT sont synthétisées par les cellules eucaryotes, seules capables d’exprimer le signal mannose-6-phosphate (M6P) nécessaire au ciblage lysosomal. Cependant, il s’agit de systèmes de production coûteux et la signalisation M6P qui n'est pas toujours optimale, est encore diminuée par la dégradation enzymatique dans le sang.
L’objectif principal de LysoProd est de valider une approche innovante de thérapie des LSDs en misant sur deux technologies innovantes et exclusives permettant de surmonter les obstacles actuels:
• une production originale d'enzymes dans le système baculovirus
• un greffage de l’enzyme avec un dérivé synthétique de M6P fonctionnalisé en position aglycone (AMFA), permettant un ciblage lysosomal optimal.
La preuve de concept de l'efficacité des enzymes produites par ce procédé a été mis en place dans des modèles murins de deux LSDs : Hurler/Scheie (MPS I) et Pompe (GSD II). Les enzymes recombinantes fonctionnalisées par les AMFA ont montré une plus grande efficacité que les enzymes commerciales.
La subvention du RPIB permettra d’accélérer le développement expérimental de l'enzyme prototype sur une première indication, la maladie de Pompe et le transfert technologique de la production à grande échelle vers des sociétés d'experts.
Le développement d'enzymes recombinantes par le système baculovirus et le remodelage de leurs sucres nécessite des compétences multidisciplinaires. Le partenaire 1 est expert dans la glycochimie et mettra au point la synthèse et la caractérisation des AMFA pour le ciblage des lectines. Le partenaire 2, spécialisé dans le système baculovirus/cellules d’insecte, maîtrise la production de l'enzyme recombinante humaine, l'alpha-glucosidase acide (GAA). L'AMFA sera couplé aux chaînes oligomannosidiques de la GAA par NanoMedSyn qui analysera la structure-activité de ces enzymes chimiquement modifiées et leur potentiel dans des études précliniques sur des fibroblastes humains (Partenaire 4) et sur des modèles murins de la maladie de Pompe (Partenaire 3). Le savoir-faire combiné des partenaires permettra la mise en place d'un prototype néo-glycoenzyme pour le développement industriel.

La propriété intellectuelle de la technologie AMFA a été jugée nouvelle et inventive par 2 rapports de recherche internationaux. La liberté d’opérer pour les différentes LSDs a également été confirmé par la consultation de la base des données des brevets de l'Institut fédéral suisse de la propriété intellectuelle. Le marché de l'ERT pour la maladie de Pompe est estimée à plus de 300 millions €/an et la valeur d'une nouvelle enzyme validée en phase clinique II est de 60 à 100 millions € selon l'incidence de la maladie. Ce programme renforcera la preuve de concept de cette technologie et facilitera l'accès au financement privé nécessaire pour les essais cliniques de phase I/II. Notre objectif final est le développement d'une nouvelle plateforme de production d'enzymes lysosomales plus efficaces et moins couteuses pour traiter les LSDs, y compris orphelines.