Thérapie des cellules souches tumorales avec des anticorps monclonaux humanisés anti-ganglioside – GANGSTEMAB

Notre consortium regroupant une société biopharmaceutique (ATLAB Pharma) et 3 équipes de recherche académique (Inserm U892 équipes 14, 9 et 8), avec des compétences et expertises complémentaires, vise à développer une thérapie par anticorps monoclonaux (Acm) dirigés contre les cellules souches du cancer du sein et des gliomes.
Le succès des Acm anti-cancer tels que le Rituximab et le Trastuzumab suscite un grand intérêt dans les thérapies à base d'anticorps pour les néoplasies hématopoïétiques et les tumeurs solides. Toutefois, le premier défi dans le développement des Acm «anti-cancer» réside dans l'identification d’antigènes spécifiques des tumeurs exprimés dans les populations concernées de cellules cancéreuses et absents des tissus sains. Le deuxième défi est de s’affranchir de la résistance aux traitements: même pour le "blockbuster" du cancer du sein: Trastuzumab anti-HER2, avec lequel seul 25 à 30% des femmes atteintes de tumeurs à forte expression de HER2 répondent à la thérapie. Des études ont montré que cette résistance serait liée à la présence de cellules souches cancéreuses (CSC), une petite sous-population de cellules dans les tumeurs qui ont la capacité de s'auto-renouveler et de se différencier, jouant ainsi un rôle essentiel dans la résistance et la récidive tumorale et la dispersion des métastases. Dans ce contexte, les antigènes exprimés sur les CSC pourraient être la cible d’une stratégie visant à améliorer le traitement ciblé du cancer: d'abord en fournissant de nouveaux antigènes du cancer et, deuxièmement, en surmontant sa résistance.
Récemment, le ganglioside GD2 a été identifié à la surface de cellules du cancer du sein très tumorigènes et de cellules souches neurales. Il est reconnu depuis des décennies que l'expression des gangliosides complexes, comme le GD2, augmente dans certaines conditions pathologiques, notamment les cancers neuro-ectodermiques. Le ganglioside GD2 est lui-même fortement exprimé dans ces tumeurs chez l’homme (neuroblastomes, mélanomes, gliomes, et carcinomes bronchiques). L’anticorps anti-GD2 ch14.18 est d’ailleurs le traitement standard dans le traitement du neuroblastome.
Nous avons montré que les tumeurs exprimant le ganglioside GD2 expriment aussi sa forme O-acétylée, OAcGD2, à des niveaux comparables (jusqu'à 106 sites/cellule), mais contrairement au GD2, OAcGD2 n'est pas exprimé au niveau des nerfs périphériques. Ceci est cliniquement pertinent, car l’anticorps anti-GD2 induit de fortes douleurs et des neuropathies chez les patients, ce qui empêche son usage à des doses élevées et/ou répétées. Cette spécificité sert de base, depuis 2010, à une collaboration visant à développer des anticorps propriétaires monoclonaux chimériques et humanisés sur la base de l'anticorps murin 8B6 dirigé contre le ganglioside OAcGD2 (Cerato et al. 1997) qui ne montre aucune réaction croisée avec le GD2 ou un autre ganglioside O-acétylé. Nous avons démontré que le 8B6 possède une puissante activité cytotoxique in vitro contre les cellules tumorales, induisant une cytotoxicité directe par apoptose, et a une activité anti-tumorale dans des modèles animaux de tumeurs qui est comparable au traitement "benchmark" anti-GD2, mais neurotoxique, utilisé comme référence (Alvarez-Rueda et al. 2011; Cochonneau et al. 2013).
Ce projet repose sur la spécificité anti-tumorale des anticorps anti-OAcGD2, l'expression du OAcGD2 par les cellules souches du cancer et les constructions d’anticorps chimérique générées par ATLAB Pharma, afin d’explorer le champ entièrement nouveau de cellules souches du cancer ciblé par un anticorps anti-ganglioside.
Notre programme vise, dans 2 modèles de cancer de valeur clinique (cancers du sein et glioblastome):
-De valider nos données préliminaires sur l’expression du OAcGD2 par les CSC;
-De développer un Acm humanisé qui garde sa fonction essentielle de cytotoxicité directe envers les CSC;
-Et valider, dans des modèles animaux (translation), le potentiel clinique du ciblage des CSC.